兒童急性淋巴細胞白血病經CCLG-2008-ALL方案治療的療效及預后因素研究

夏玉彬 孟君霞

濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院血液科 (河南 安陽 455000)

兒童常見血液惡性疾病以白血病較為多見，其中急性淋巴細胞白血病(ALL)發(fā)病率約占70%～85%，是發(fā)病率最高的白血病類型[1]。近年以來，隨著臨床研究的深入，白血病分級標準、化療方案、用藥個體化在不斷完善，為提高兒童ALL的治愈率發(fā)揮了重要臨床價值，目前兒童ALL遠期生存率為85%～90%，極大改善了患兒預后，然而我國兒童ALL生存率水平仍低于發(fā)達國家地區(qū)[2]。CCLG-ALL-2008方案在臨床工作中已取得較滿意的治療效果，同時該治療方案將染色體異位及融合基因異常作為兒童ALL危險分度及評估預后的重要指標。研究報道[3]，在兒童ALL治療過程中，較多因素可影響其臨床治療效果，其中融合基因、特定染色體易位等與其預后之間具有相關性。因此，本研究旨在探究兒童ALL經CCLG-2008-ALL方案治療的療效及預后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析我院2009年10月至2016年5月收治的900例ALL患兒的臨床資料，其中男550例，350例。

納入標準：患兒均符合治療指南中[4]診斷標準；初診患兒；所有患兒均接受CCLG-ALL-2008治療方案。排除標準：中途退出治療者；患兒一般臨床資料不完善者；非初次確診者。

1.2 方法患兒的分級及治療，按照CCLG-ALL2008方案設定的危險度進行分類。在原有BFM-95治療方案基礎上調整CCLGALL2008方案，(1)調整柔紅霉素劑量為25mg/m2。(2)標危組甲氨喋呤劑量調整為2g/m2。(3)不進行預防性顱腦放射治療。

1.3 隨訪采取門診、電話的方式對所有患兒進行隨訪，截止隨訪日期為2021年6月10日。事件包括：復發(fā)、感染、死亡、二次發(fā)生腫瘤或失訪。無事件生存(EFS)：初次診斷開始，至第一次事件發(fā)生或隨訪最終時間。

1.4 評價標準完全緩解(CR)[5]：(1)無白血病臨床癥狀，生活狀態(tài)接近正?；蛘?；(2)血常規(guī)檢查提示：中性粒細胞絕對計數≥1.5×109/L，血紅蛋白≥100g/L，外周血液涂片無白血病細胞；(3)病理骨髓涂片顯示：原始淋巴細胞+幼稚細胞＜5%，髓外無浸潤。

總生存(OS)：初次診斷開始，到死亡或隨訪終止時間。

復發(fā)部位：髓內復發(fā)以骨髓為主，髓外復發(fā)包括中樞和睪丸，骨髓及髓外聯合復發(fā)。

1.5 觀察指標(1)比較不同分子生物學特征誘導治療CR率。(2)不同分子生物學特征患兒復發(fā)情況的比較。(3)兒童ALL預后因素采用Logistic回歸分析。

1.6 統計學方法數據采用SPSS 17.0統計軟件進行處理，計量資料使用(±s)來表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗。計數資料采用χ2檢驗進行比較；影響兒童ALL預后因素的篩選使用Logistic回歸分析，以P＜0.05為具有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同分子生物學特征誘導治療CR率TEL-AML1陽性、TCF3-PBX1陽性、BCR-ABL陽性、MLL重排陽性、無以上分子生物學特征患兒一療程CR率分別為97.33%(146/150)、9 6.3 0%(5 2/5 4)、8 4.4 4%(3 8/4 5)、1 0 0%(1 8/1 8)、97.74%(620/633)(χ2=31.012，P＜0.001)。

2.2 不同分子生物學特征患兒復發(fā)情況的比較不同分子生物學特征患兒復發(fā)率及復發(fā)時間之間差異具有統計學意義(P＜0.05)。其中MLL患兒復發(fā)率最高44.44%，TEL-AML1患兒復發(fā)率較低15.33%；TEL-AML1患兒復發(fā)時間最晚35.50個月，MLL患兒復發(fā)時間最早5.50個月，見表1。

表1 不同分子生物學特征患兒復發(fā)情況的比較

2.3 兒童ALL預后的影響因素經單因素分析顯示：第12周MRD是影響EFS、OS的預后因素(P＜0.05)，而復發(fā)是影響OS的獨立的預后因素(P＜0.05)，初診年齡、初診WBC計數是影響EFS的獨立危險因素(P＜0.05)，見表2。

表2 兒童ALL預后的影響因素

3 討 論

CCLG-ALL2008方案是我國兒童白血病協會2008年在國內開展的一項多中心治療研究，此次治療方案的制定中以細胞遺傳學、分子生物學、生物分型為診斷基礎，依據患兒年齡、初診時白細胞計數及病理免疫分型等，對患兒危險度進行分型，改善標危組患者的化療強度，增加高危組的治療沒敏感性，避免了顱腦放射治療，以三聯鞘注預防中樞神經系統的復發(fā)。

TEL/AML1融合基因是兒童ALL中最常見的異?；?，多數研究報道，與其他分享相比，TEL/AML1基因患兒的遠期臨床治療效果及臨床預后均顯著，其中OS、EFS均高于其它分型[6-7]。在本次研究中，TEL/AML1在兒童ALL中被檢出的基因率為16.67%(150/900)，TEL-AMLl陽性治療一療程CR為97.33%(146/150)；TEL-AML1患兒復發(fā)率較低15.33%；TEL-AML1患兒復發(fā)時間最晚35.50個月。研究報道[8]，TCF3-PBX1陽性患兒預后較差。本次研究中TCF3-PBX1陽性CR率為96.30%(52/54)，與相關研究不相符，可能與TCF3-PBX1陽性患兒初診時白細胞計數較高有關，存在病例偏倚。BCR/ABL在兒童ALL中發(fā)病率約占2%～6%，同時該亞型患兒具有獨特的臨床特征，初診時患兒年齡大及WBC計數水平較高，治療效果及預后隨著年齡增長而變差。本次研究中，BCR/ABL患兒復發(fā)率為13%，可能與化療早期臨床效果不顯著，多數患兒家屬放棄治療，或因家庭經濟原因，患兒未能規(guī)律按時服用酪氨酸激酶抑制劑等因素存在關系。MLL重排陽性具有化療反應不明顯及預后差的特點，其中在1歲以下患兒中的診斷率最高，且患兒預后較差。本研究中MLL患兒復發(fā)率最高44.44%，MLL患兒復發(fā)時間最早5.50個月均低于其它其他亞型組。復發(fā)是兒童ALL生存時間的獨立危險因素，再復發(fā)被治愈的患兒僅有30%～40%。目前，國內外學者均認為MRD水平可以評估ALL患兒體內的腫瘤負荷水平的高低，同時另一方面可以對治療效果進行評價，作為調整治療強度、危險分度及預后的重要指標；多數研究報道[9-11]，ALL患兒MRD水平升高時，其治療失敗及復發(fā)風險隨之升高。本次研究中，經單因素分析顯示：第12周MRD是影響EFS、OS的預后因素，而復發(fā)是影響OS的獨立的預后因素，初診年齡、初診WBC計數是影響EFS的因素。

綜上所述，兒童ALL分型中TEL-AMLl采用CCLG-ALL-2008方案治療的臨床效果較好；第12周MRD是影響EFS、OS的預后因素，因此，ALL患兒第12周MRD水平可以作為判斷患兒治療效果及預后的重要指標，通過監(jiān)測MRD水平的變化，適當調整治療方案，以降低復發(fā)率，提高遠期生存率。