塵螨與特應(yīng)性皮炎相關(guān)性研究進(jìn)展

江欣雨 趙可喻 許素玲

315211寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院（江欣雨 趙可喻）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，伴有顯著的皮膚干燥和瘙癢［1］。近10年來，我國AD的發(fā)病率不斷上升，且涉及各個年齡段［2］。根據(jù)是否伴發(fā)變態(tài)反應(yīng)，可將其分為內(nèi)源性AD和外源性AD［3］，其中外源性AD約占80%。而塵螨是引起外源性AD最常見的過敏原之一，可以侵入皮膚屏障，促進(jìn)輔助性T細(xì)胞2（Th2）極化，引起Th1/Th2平衡漂移，導(dǎo)致并加重AD［4］。已有研究表明，塵螨與AD存在一定的相關(guān)性，隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)AD患者對塵螨的部分過敏原敏感性高于呼吸道過敏性疾?。?］。本文對塵螨與AD的相關(guān)性綜述如下。

1 塵螨與AD的相關(guān)性

最新的中國特應(yīng)性皮炎診療指南根據(jù)不同年齡段的表現(xiàn)，將AD分為嬰兒期（出生至2歲）、兒童期（＞2~12歲）、成人期（＞12~60歲）及老年期（＞60歲）［1］。雖然各期皮疹形態(tài)及臨床癥狀有所不同，但分析其特異性免疫球蛋白E（specific immunoglobulin E，sIgE）后發(fā)現(xiàn)，塵螨均為主要的吸入性過敏原［6-7］。研究顯示，嬰兒及兒童期患者隨著年齡的增加，吸入性過敏原陽性檢出率上升，患者逐漸由食入性過敏轉(zhuǎn)為吸入性過敏為主，這可能與其自身免疫系統(tǒng)完善及戶外活動增加有關(guān)，而成人患者則隨著年齡的增加，吸入性過敏原陽性率呈下降趨勢［8-11］。重度AD患者常以成人期居多，有學(xué)者指出以塵螨為主的吸入性變應(yīng)原是成年AD患者病情惡化的基本觸發(fā)因素，同時其瘙癢強度也與抗塵螨的sIgE抗體水平呈正相關(guān)（P＜0.001）［12-14］。然而目前針對AD的sIgE數(shù)據(jù)統(tǒng)計大多集中在嬰兒及兒童期，這可能與特應(yīng)性皮炎好發(fā)于兒童有關(guān)［15］。但隨著近年來成人和老年人患AD的概率逐漸升高，且＞12歲AD患者的生活質(zhì)量明顯低于＜12歲的患者（P＜0.05）［12］，因此針對這兩類患者的sIgE分析還需更多的數(shù)據(jù)研究。

2 塵螨的主要過敏原

塵螨的過敏原常存在于其體內(nèi)或糞便顆粒中［16］，也可存在于棚螨外骨骼和腐爛的螨體碎片中，其性質(zhì)包括蛋白水解活性，使殼多糖裂解和結(jié)合的活性，有些過敏原還與Toll樣受體4（toll-like receptor-4，TLR-4）的脂多糖結(jié)合成分及其他無脊椎動物原肌球蛋白具有同源性［17］。

塵螨有多種類型，但常見的三種為屋塵螨（dermatophagoides pteronyssinus，Der p）、 粉 塵 螨（dermatophagoides farina，Der f）和埋內(nèi)宇塵螨（euroglyphus maynei，Eur m）［18］。目前研究中，屋塵螨有31種過敏原，粉塵螨有36種，埋內(nèi)宇塵螨則有5種［17］。以屋塵螨的主要過敏原為例，不同過敏原的生化特性存在一定差異（見表1）。其中Der p 1、p 3、p 6、p 9均具有蛋白水解活性，該性質(zhì)不僅有直接的致敏作用，還能直接作用于上皮細(xì)胞，降低表皮屏障修復(fù)能力，激活表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮神經(jīng)中的蛋白酶激活受體-2（protease activated receptor-2，PAR-2），導(dǎo)致細(xì)胞因子的釋放和非組胺介導(dǎo)的瘙癢［17］。Der p 2則與髓樣分化蛋白-2（myeloid differentiation 2，MD-2）具有結(jié)構(gòu)同源性，充當(dāng)了與TLR-4結(jié)合的配體，進(jìn)而在炎癥中發(fā)揮作用。而Der p 10和p 11這兩種肌肉源性的過敏原主要發(fā)生在螨體中但不存在于螨糞中，且Der p 10過敏原陽性的患者蝦過敏的可能性更大［17，19］。屋塵螨的主要過敏原大多可在塵螨過敏患者的血清中用sIgE識別，其中針對Der p 23的IgE僅占抗塵螨總IgE相對較小的百分比，但其卻是主要的過敏原，因此需要進(jìn)一步的研究［20-21］。此外，塵螨還有較多未知的過敏原，且不同過敏原的生化特性及功能仍有一定的模糊性。

表1 主要Der p的生化特性及其在過敏中的作用

3 塵螨的致敏過程

AD的病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚未完全明確，但皮膚屏障異常和免疫功能障礙在其發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。通常認(rèn)為皮膚屏障的損傷促進(jìn)過敏原的入侵并激活免疫系統(tǒng)［22］?；颊呶雺m螨后引起過敏性炎癥，除了表現(xiàn)為塵螨致敏的哮喘或過敏性鼻炎外，還通過減少角質(zhì)層神經(jīng)酰胺破壞皮膚屏障功能，同時激活PAR-2，延遲表皮通透性屏障功能的愈合和恢復(fù)［23］。而免疫功能障礙主要體現(xiàn)在Th1/Th2平衡失調(diào)，塵螨的過敏原刺激機(jī)體后，發(fā)生Th2型免疫應(yīng)答，產(chǎn)生大量特異性B細(xì)胞，分泌過量的免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE），并結(jié)合于肥大細(xì)胞表面。當(dāng)機(jī)體再次接觸塵螨時，肥大細(xì)胞表面的IgE發(fā)生交聯(lián)，引起細(xì)胞過度活化和脫顆粒，釋放大量炎癥介質(zhì)和過敏毒素，進(jìn)而出現(xiàn)一系列的過敏癥狀［24］。塵螨的兩種主要過敏原Der p 1和p 2有不同的生化特性，其引起AD的途徑也有所差異。

Der p 1具有半胱氨酸蛋白酶活性，還能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IgE型抗體的免疫活性，通過與PAR2結(jié)合產(chǎn)生活化信號，進(jìn)一步動員細(xì)胞內(nèi)Ca2+介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。同時Der p 1還誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子胸腺基質(zhì)淋巴生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的生成，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）4、IL-5、IL-13等一系列細(xì)胞因子，從而啟動Th2型過敏性炎癥［25］。此外，當(dāng)機(jī)體受到Der p 1刺激后，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞（normal human epidermal keratinocytes，NHEKs）迅速向胞外釋放出大量腺苷三磷酸，激活下游的MEK/ERK信號通路，細(xì)胞內(nèi)Ca2+數(shù)量增加，表達(dá)并釋放出大量的IL-33，同時增加IL-33活性，隨后，Der p 1激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3炎性小體，介導(dǎo)NHEKs分泌IL-1家族成員：IL-1α、IL-1β、IL-18［26］。以上這些TSLP、細(xì)胞因子均是AD發(fā)病過程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子［27］。

Der p 2則特異性上調(diào)人B細(xì)胞中絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1的表達(dá)和活性，進(jìn)而導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶去磷酸化，并觸發(fā)TLR4表達(dá)，激活B細(xì)胞增殖，促進(jìn)IL-1β、IL-8、腫瘤壞死因子、干擾素誘導(dǎo)蛋白等各類促炎因子的表達(dá)［28］。Der p 2還可以通過與TLR4的相互作用直接激活結(jié)構(gòu)細(xì)胞，間接上調(diào)MD-2，增加細(xì)胞因子IL-1β和IL-8的釋放，并觸發(fā)MD-2啟動子，激活GATA-3，促進(jìn)Th2細(xì)胞分化［25，29］。另外，Der p 2作為膽固醇的天然配體，通過與其結(jié)合，也參與過敏反應(yīng)的發(fā)生，使血清IgE水平升高，Th1/Th2細(xì)胞因子平衡失調(diào)［30］。

4 塵螨所致AD的治療

塵螨所致AD患者的治療除了一些常規(guī)的方法外，如：外用保濕潤膚劑、糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑；使用生物制劑；紫外照射治療等，還應(yīng)有其它的針對性措施［31］。

4.1 控制過敏原 回避或減少塵螨接觸對于塵螨誘發(fā)AD的控制起到重要作用。研究顯示高濃度過敏原會加重AD的嚴(yán)重程度［32］。塵螨喜濕，因此可以通過降低空氣濕度達(dá)到減少塵螨數(shù)量的目的。同時，塵螨的尸體及其糞便也可致敏，故在控制過敏原時要注意這一點，可以通過物理和化學(xué)的方式來進(jìn)行干預(yù)［33］：①物理干預(yù)措施包括使用防螨紡織品、降低室內(nèi)相對濕度（例如通風(fēng)）、吸塵、使用高效空氣過濾器、定期更換地板覆蓋物、及時清洗更換毛絨玩具等；②化學(xué)干預(yù)措施則主要為使用殺螨劑。但單一的除螨方式很難達(dá)到較好的效果，可聯(lián)合多種除螨方式提高除螨效率，同時在除螨的過程中還要考慮可操作性、安全性和性價比等因素。

4.2 變應(yīng)原特異性免疫治療 變應(yīng)原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）也叫脫敏治療，是目前唯一可以影響過敏性疾病自然進(jìn)程的病因治療法，并可防止新的過敏發(fā)生，動物模型研究顯示ASIT可糾正AD小鼠Th1/Th2細(xì)胞因子平衡失調(diào)，對塵螨致敏的特應(yīng)性皮炎小鼠有良好的治療作用［34］。目前ASIT主要有5種方式：皮下注射、舌下含服、口服、經(jīng)皮免疫治療及淋巴免疫治療。LEE等研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在ASIT治療后有所改善，部分患者獲得接近完全或完全的臨床緩解，并觀察到瘙癢指數(shù)和血清總IgE平均值降低（P＜0.01），其中＜12歲的患者預(yù)后更佳（P=0.024）。相較輕度AD患者而言，中重度AD患者表現(xiàn)出更出色的治療效果（P=0.036），且ASIT治療對僅屋塵螨致敏的患者更好［35］。另外不同ASIT治療途徑，均可顯著改善塵螨過敏AD患者的癥狀，研究顯示舌下含服粉塵螨滴劑與屋塵螨過敏原淋巴免疫治療等療效均比較理想［36］。但臨床上發(fā)生局部和全身不良反應(yīng)的風(fēng)險依然存在，包括注射部位的瘙癢、紅暈、腫脹、硬結(jié)、壞死，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)休克、喉頭水腫、蕁麻疹、血管炎、支氣管哮喘等［37］。

4.3 其他治療方法 應(yīng)用某些中草藥或化學(xué)物質(zhì)也可起到治療效果，如連翹［38］、辣木葉提取物［39］、次氯酸［40］等，其均在塵螨誘導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎中發(fā)揮一定的抗炎、止癢的作用。

5 小結(jié)

塵螨在各年齡段均為主要的吸入性過敏原，且其濃度與AD的嚴(yán)重程度息息相關(guān)，這對檢測AD患者過敏原及預(yù)防有一定的指導(dǎo)意義。以往認(rèn)為AD常見于嬰幼兒及兒童，而2020版中國特應(yīng)性皮炎診療指南新增了老年期患者，因此針對這一部分患者的流行病學(xué)研究需進(jìn)一步深入。目前認(rèn)為Der p 1、Der f 1、Der p 2、Der f 2、Der p 23是主要的塵螨過敏原，基于其不同的生化特性，目前的研究在其各自的生物學(xué)功能方面仍然存在一定的模糊性。塵螨侵入導(dǎo)致的皮膚屏障損傷和Th1/Th2免疫平衡失調(diào)是引起AD的兩個主要原因，由于AD的病因及發(fā)病過程復(fù)雜，在與塵螨相關(guān)的機(jī)制方面還有較大的探索空間。臨床上，對于塵螨引起的AD除常規(guī)的治療外，更重要的是病因治療，包括控制過敏原和變應(yīng)原特異性免疫療法，這對患者的依從性和治療周期有一定的要求，雖然其療效尚存爭議，但隨著更多針對性藥物的問世，患者的生活質(zhì)量也能得到保障。