利奈唑胺對基線血小板減少患者血小板的影響評估

張香云 張俊麗 呂芳芳

臨床感染的病原菌中，革蘭陽性菌如葡萄球菌屬等約占30%[1]，利奈唑胺對陽性菌甚至對結核分枝桿菌、諾卡菌都有較強抗菌效果[2]，臨床使用無需根據(jù)腎功能調整劑量，為伴腎功能不全的重癥感染患者提供了快速有效的抗感染支持。但是利奈唑胺可引起骨髓抑制如出現(xiàn)血小板減少癥和貧血[3]。Lee 等[4]報道利奈唑胺引起的血小板減少發(fā)生率為1%～38.7%。較多重癥感染患者因膿毒血癥的破壞、骨髓抑制等造成血小板減少，限制了利奈唑胺在此類患者中的使用[3]。目前關于基線血小板減少患者應用利奈唑胺后血小板變化的研究較少，為了明確基線血小板減少患者使用利奈唑胺后血小板變化情況，本次研究分析基線血小板減少患者應用利奈唑胺臨床安全性，為重癥患者抗感染提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012 年9 月至2017 年7 月期間浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院應用利奈唑胺治療患者399 例，其中男性267 例、女性132 例；年齡19～99 歲，平均年齡（64.96±16.62）歲；用藥時間1～36 d，平均（10.87±8.69）d；合并有基礎患血液系統(tǒng)疾病者11 例；所有患者均給予利奈唑胺600 mg 靜脈滴注治療；并剔除：①利奈唑胺使用≤3 d 者；②使用方法不規(guī)范者；③口服利奈唑胺治療者；④除化療外有其他可使血小板減少的合并用藥者。剔除后符合入組患者共有316 例。本次研究通過倫理委員會審批。根據(jù)基線血小板計數(shù)分為基線血小板減少組和正常組?；€血小板減少組94 例，其中男性60 例、女性34 例；年齡26～95 歲，平均年齡（62.77±16.38）歲；用藥時間4～31 d，平均（13.61±8.72）d；正常組222 例，其中男性151 例、女 性71 例；年 齡19～99 歲，平 均 年 齡（65.71±16.67）歲；用藥時間4～36 d，平均（12.64±8.06）d。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

1.2 血小板減少標準 ①治療前血小板基線值≥100×109/L，治療中血小板計數(shù)＜100×109/L；②治療前血小板基線值＜100×109/L，治療中血小板計數(shù)下降超過基線值的75%[3，5，6]。

1.3 方法 兩組均給予利奈唑胺注射液（由輝瑞制藥有限公司生產）600 mg靜脈滴注，每12小時1 次。比較基線血小板減少組和正常組在利奈唑胺治療中血小板下降率、血小板下降幅度。

血小板下降幅度=（用藥前基線血小板-治療中最低血小板）/用藥前基線血小板×100%

另外，基線血小板減少組根據(jù)血小板下降程度分為Ⅰ/Ⅱ級與Ⅲ/Ⅳ級[6,7]，比較Ⅰ/Ⅱ級、Ⅲ/Ⅳ級的血小板下降率的差異。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。設P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血小板下降率和下降幅度比較見表1

由表1 可見，兩組在血小板下降率、下降幅度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.63，t=-0.30，P均＞0.05）。

表1 兩組血小板下降率和下降幅度比較

2.2 基線血小板減少組中Ⅰ/Ⅱ級與Ⅲ/Ⅳ級的血小板下降率比較見表2

表2 基線血小板減少組中Ⅰ/Ⅱ級與Ⅲ/Ⅳ級的血小板下降率比較

由表2 可見，基線血小板減少組中的Ⅰ/Ⅱ級、Ⅲ/Ⅳ級的血小板下降率比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（χ2=0.17，P＞0.05）。

2.3 不良事件 基線血小板減少組有4 例處于化療后骨髓抑制期，治療前均有1 次輸注血小板記錄，但未見因血小板較低引起的出血事件。

3 討論

利奈唑胺是惡唑烷酮類藥物，對陽性菌等有較強的臨床療效，并且是糖肽類耐藥陽性菌可選擇的為數(shù)較少的強效抗感染藥物，但因會抑制血小板形成或刺激血小板清除等而引起血小板減少癥和貧血[5]。國內報道利奈唑胺治療中血小板減少率13.85%～50%[6～8]，國外報道發(fā)生率約1%～48.3%[9]，為可逆性，一般在啟動治療后（12.0±6.2）d 開始減少[4]，停藥后（12.3±7.8）d 可恢復[5]。但是目前較少有利奈唑胺在基線血小板患者減少中臨床使用的安全性研究。

本次研究分別回顧了不同血小板基線人群采用利奈唑胺治療的血小板變化情況，結果顯示，基線血小板減少組與正常組在血小板下降率、下降幅度的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），表明基線血小板減少患者使用利奈唑胺并沒有增加額外的血小板下降風險。基線血小板減少組與正常組在利奈唑胺治療中均表現(xiàn)為血小板下降幅度偏高，分析可能與本次研究患者病情較重、合并癥較多等基礎情況差異有關。

本次研究根據(jù)血小板減少程度將基線血小板減少患者進一步分為基線Ⅰ/Ⅱ級和基線Ⅲ/Ⅳ級，結果顯示，基線血小板減少組中的Ⅰ/Ⅱ級、Ⅲ/Ⅳ級的血小板下降率比較，差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明重度血小板減少患者亦可根據(jù)病情酌情選擇利奈唑胺治療。

進一步分析本次研究患者臨床病歷記錄，未見因血小板較低引起出血事件描述，尤其是基線血小板減少處于Ⅲ/Ⅳ級的患者，治療過程中未見新發(fā)出血現(xiàn)象。特別需要指出的是，該研究中血小板減少組有4 例處于化療后骨髓抑制期，應用利奈唑胺后也未表現(xiàn)進一步骨髓抑制或者恢復期延長。Nina等[10]對比了利奈唑胺與萬古霉素治療骨髓干細胞移植患者血常規(guī)變化，結果發(fā)現(xiàn)兩組中性粒細胞和血小板植活率相似，這些結果進一步為基線血小板減少患者使用利奈唑胺提供參考依據(jù)，但尚需大型、多中心、隨機對照研究探索利奈唑胺在化療后骨髓抑制期及干細胞移植后患者的應用安全性。

綜上所述，基線血小板減少患者和基線血小板正?；颊咴谑褂美芜虬返倪^程中血小板減少風險無差異，這為重癥感染伴血小板減少患者提供重要的用藥參考依據(jù)，臨床治療過程中均應動態(tài)監(jiān)測其血小板變化，根據(jù)血小板減少處理指南規(guī)范[11,12]診療。