CO2激光淺削聯(lián)合光動(dòng)力療法治療面部日光性角化病的療效與安全性探析

日光性角化?。ˋctinic keratosis，AK）多因長(zhǎng)期日曬導(dǎo)致頭面部、手部等暴露部位上皮鱗狀細(xì)胞非典型增生，癌變風(fēng)險(xiǎn)增加，表現(xiàn)為紅褐色或灰白色角化性丘疹，表面粗糙，可見(jiàn)鱗屑

。其傳統(tǒng)治療方法有激光、冷凍、手術(shù)切除等，但創(chuàng)傷較大，易遺留瘢痕、色素沉著斑或色素缺失，且復(fù)發(fā)率較高，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy，PDT）具有創(chuàng)傷小、疼痛感低、不受皮損面積大小影響的優(yōu)點(diǎn)，但復(fù)發(fā)率仍可達(dá)14.3%

。PDT治療時(shí)增厚的皮損角質(zhì)層不利于5-氨基酮戊酸（5-Aminolevulinic acid，5-ALA）等光敏劑進(jìn)入體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ（PpⅨ），選擇性殺傷增生活躍的細(xì)胞

。而激光可灼燒皮膚，減少角質(zhì)層厚度，故筆者團(tuán)隊(duì)猜測(cè)激光聯(lián)合PDT治療可提高AK患者療效。為進(jìn)一步探索適合AK患者的治療方法，筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)筆者醫(yī)院收治的66例AK患者進(jìn)行前瞻性分析，結(jié)果如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料：共納入筆者醫(yī)院2018年1月-2020年1月收治的66例面部AK患者，男36例，女30例；年齡33～78歲，平均（54.16±9.03）歲；病程7個(gè)月～9年，平均（2.71±0.85）年；皮損大小為0.4 cm×0.6 cm～5.9 cm×9.7 cm。按照隨機(jī)數(shù)字分組法分為試驗(yàn)組（

=33）和對(duì)照組（

=33）。兩組年齡、病程、皮損直徑、皮損部位、Olsen分級(jí)等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＞0.05），可進(jìn)行對(duì)比，見(jiàn)表1。本研究已上報(bào)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)并獲批。

具有地方高校特色的公共數(shù)學(xué)課程教學(xué)模式改革適用于地方高校理、工、經(jīng)、管、生、農(nóng)等有公共數(shù)學(xué)課程的專業(yè)人才培養(yǎng)，包括分類分級(jí)教學(xué)、管理機(jī)制、協(xié)同共享改革、學(xué)科競(jìng)賽、自主學(xué)習(xí)模式和精品資源共享平臺(tái)建設(shè)等，充分體現(xiàn)了因材施教和OBE教學(xué)思想，以及以學(xué)生發(fā)展為本的教學(xué)理念．

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)組織學(xué)病理證實(shí)為AK；②皮損均位于鼻部、眼周或面頰等部位；③均自愿加入本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①哺乳期、妊娠期或有明顯光敏史者；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤或精神異常者；③治療前2周使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等治療者。

1.5.2 Olsen分級(jí)

:AK皮損輕度，可觸及為1級(jí)；AK皮損厚度中等，易觸及為2級(jí)；AK皮損過(guò)度角化肥厚為3級(jí)。

1.4 方法：對(duì)照組僅予以光動(dòng)力療法治療，而試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合CO

激光淺削治療。

日光性角化病是常見(jiàn)的皮膚癌前病變，可分為肥厚型、萎縮型和原位癌樣型，好發(fā)于頻繁接觸紫外線者，臨床表現(xiàn)為紅色、褐色或灰白色斑疹，常伴有鱗屑、過(guò)度角化或增生等，病程緩慢，若不及時(shí)治療，可惡化為鱗狀細(xì)胞癌

。何文麗等

學(xué)者研究指出：在受到外界紫外線等刺激時(shí)，Wnt/β-catenin信號(hào)通路異常，導(dǎo)致細(xì)胞中Fas、FasL等細(xì)胞凋亡相關(guān)基因及p53過(guò)度表達(dá)，且基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2增加，進(jìn)而DNA胸苷二聚體增多，抑制上皮細(xì)胞凋亡，最終形成AK。近幾年興起的光動(dòng)力療法（PDT）是通過(guò)光敏劑促進(jìn)異常細(xì)胞凋亡，操作簡(jiǎn)單，療效較好，但仍有較高復(fù)發(fā)率

。增厚的皮膚角質(zhì)層是影響光敏劑吸收效果的主要阻礙，而激光可削減角質(zhì)層厚度，兩者聯(lián)合有望獲取更佳療效。故筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)筆者醫(yī)院的66例AK患者進(jìn)行相關(guān)研究，以探索一種療效與安全性均更佳的治療方式。

獨(dú)立撰寫(xiě)、主編或參編30余本專著或教材，已出版的主要著作有《證券史與證券稅制研究》《德國(guó)財(cái)政稅收制度研究》《財(cái)政與會(huì)計(jì)關(guān)系史比較研究》《中國(guó)財(cái)政通史——五代兩宋》《財(cái)政源流關(guān)系研究》《中國(guó)財(cái)政通史（第十卷）中華人民共和國(guó)財(cái)政史》（下冊(cè)）《代表談財(cái)政》《代表談審計(jì)》《中國(guó)公車改革之路》《社群運(yùn)營(yíng)》等，在《經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)》（理論版）《人民日?qǐng)?bào)》《財(cái)貿(mào)經(jīng)濟(jì)》《財(cái)政研究》《稅務(wù)研究》等雜志發(fā)表論文70余篇。承擔(dān)財(cái)政部、教育部、國(guó)家統(tǒng)計(jì)局等單位課題十余個(gè)。有十余篇文章或課題獲獎(jiǎng)或被人大復(fù)印資料全文轉(zhuǎn)載。

1.5 觀察指標(biāo)：隨訪3個(gè)月，評(píng)估兩組療效、并發(fā)癥發(fā)生情況和患者滿意度。

1.5.1 療效標(biāo)準(zhǔn)

：痊愈為皮損完全消失，僅遺留色素沉著或色素缺失，隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)；顯效為皮損面積縮小50%～99%；無(wú)效為皮損面積縮小小于50%、無(wú)明顯變化或隨訪期間復(fù)發(fā)?？傆行?（痊愈+顯效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。并發(fā)癥包括紅腫、疼痛、紅斑、色素沉著或色素消失、瘢痕等。

2.2 兩組滿意度比較：試驗(yàn)組患者的總滿意率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜0.05），見(jiàn)表3。

1.1.3 主要試劑。1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(DPPH,Sigma-Aldrich,USA),2,2-聯(lián)氨-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)二銨鹽(ABTS,東京化成),其他試劑均為分析純(成都科龍)。

1.5.3 患者總體滿意度分值范圍為1～4分，其中非常滿意為4分，滿意為3分，一般滿意為2分，不滿意為1分

?？倽M意率=（滿意+非常滿意）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.4 隨訪：兩組患者隨訪截止時(shí)間為2020年5月，以門(mén)診、電話等方式隨訪3個(gè)月，期間均無(wú)失訪病例。

2 結(jié)果

2.4 影響患者療效的COX回歸分析：多因素COX回歸分析顯示，年齡≥65歲（

=1.172）、Olsen分級(jí)（

=2.535）是影響患者療效的危險(xiǎn)因素，激光+光動(dòng)力療法（

=0.339）是影響患者療效的保護(hù)因素，見(jiàn)表4。

假設(shè)一訓(xùn)練的輸入向量為 X=（x1，x2，x3，…，xn）T，期望輸出為 Y= （y1，y2，y3，…，yn）T，實(shí)際輸出為 Y′=（y1′，y2′，y3′，…，yn′）T。

依老婆，直接打的去市醫(yī)院。而我則強(qiáng)烈反對(duì)，只同意就近去區(qū)醫(yī)院。爭(zhēng)執(zhí)結(jié)果，老婆妥協(xié)。我們便就近去了區(qū)醫(yī)院。

2.2 1月齡嬰兒睡眠狀況 重慶市區(qū)1月齡嬰兒平均睡眠總時(shí)間為(14.47±2.13)h。白天、夜間睡眠總時(shí)間分別為(6.80±2.47)、(7.67±1.97)h。就寢和晨醒平均時(shí)間為(22:37±1.44)時(shí)和(6:11±1.82)時(shí)。平均入睡潛伏期為(26.41±20.55)min。夜醒平均次數(shù)為(2.30±0.88)次。不同性別嬰兒白天睡眠總量、夜間睡眠總量、入睡潛伏時(shí)間、就寢時(shí)間、晨醒時(shí)間、夜醒次數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.3 兩組并發(fā)癥比較：兩組患者在治療后均存在不同程度的水腫、紅斑、色素沉著、疼痛，經(jīng)冰敷、防曬、藥物涂抹等對(duì)癥處理后，均得以緩解，且不遺留瘢痕。其中試驗(yàn)組紅腫2例，紅斑1例，色素沉著1例，輕微刺痛3例，總并發(fā)癥發(fā)生率為21.21%；對(duì)照組紅腫1例，紅斑1例，色素沉著2例，輕微刺痛2例，總并發(fā)癥發(fā)生率為18.18%。兩組患者并發(fā)癥情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

=0.096，

＞0.05）。

2.1 兩組療效比較：試驗(yàn)組患者總有效率為100.00%，明顯高于對(duì)照組的81.82%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

＜0.05），見(jiàn)表2。試驗(yàn)組典型病例見(jiàn)圖1。

3 討論

對(duì)照組：常規(guī)消毒后用復(fù)方利多卡因乳膏（同方藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格：每克含丙胺卡因25 mg與利多卡因25 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063466）局麻，再將5-氨基酮戊酸（5-ALA）（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：118 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070027）與0.9%氯化鈉溶液混合成20%水溶液，涂于皮損部位及其周圍1.0 cm皮膚上，用黑色塑料膜封包3～4 h。隨后，用光動(dòng)力紅光治療儀照射20 min，波長(zhǎng)為633 nm，能量密度為100～150 J/cm

，1次/周，連續(xù)治療4次，術(shù)后應(yīng)及時(shí)予以局部冷敷減輕燒灼感。

試驗(yàn)組：先予以CO

激光淺削預(yù)處理，再進(jìn)行光動(dòng)力治療?；颊咂p部位消毒及用復(fù)方利多卡因乳膏局麻后，使用超脈沖點(diǎn)陣CO

激光治療儀（美國(guó)科醫(yī)人公司）對(duì)皮損部表面干燥黏著性鱗屑、不規(guī)則角化性丘疹燒灼，邊燒灼邊擦拭，直到將皮損表面干燥黏著鱗屑及不規(guī)則角化性丘疹清理干凈為止（能量設(shè)置為60～100 mJ，頻率40～100 Hz）。隨后，采用光動(dòng)力治療，具體操作及療程同對(duì)照組一致。結(jié)束后給予金霉素軟膏涂抹，每天2～3次，直至創(chuàng)面愈合。治療后1周內(nèi)注意創(chuàng)面避水。

PDT療法的作用機(jī)制是5-ALA等光敏劑被細(xì)胞吸收后，在特定光線作用下，實(shí)現(xiàn)了基態(tài)-激發(fā)態(tài)-單重態(tài)-三重態(tài)的轉(zhuǎn)變，三重態(tài)光敏劑將能量傳遞至鄰近組織或單重態(tài)光敏劑直接發(fā)射熒光生成大量活性氧，損傷鄰近組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，促使其死亡

。而CO

激光設(shè)置特定能量和密度值后，可通過(guò)局灶光熱性作用原理形成多個(gè)顯微熱損傷區(qū)，區(qū)內(nèi)皮損皮膚角質(zhì)層剝脫，彌補(bǔ)PDT療法光線穿透性有限的不足，且可刺激膠原再生，促進(jìn)皮膚自我恢復(fù)，同時(shí)對(duì)區(qū)外正常皮膚影響較小，加快治療進(jìn)程

。

本試驗(yàn)中，CO

激光+PDT療法（

=0.339，95%

：0.171～0.882，

=0.001）是影響患者療效的保護(hù)因素，與Steeb T等

學(xué)者研究結(jié)論一致。CO

激光通過(guò)高能量的CO

光束高溫碳化和氣化AK患者皮損部位，降低角質(zhì)層厚度，促進(jìn)皮膚吸收5-ALA，進(jìn)而在足夠波長(zhǎng)的紅光或藍(lán)光作用下，兩者反應(yīng)與線粒體中生成內(nèi)源性光敏劑PpIX，釋放大量氧自由基、單線態(tài)氧等，促進(jìn)異?；钴S細(xì)胞的凋亡，而對(duì)正常組織無(wú)作用

。同時(shí)激光高溫灼燒使皮膚局部紅腫，患者產(chǎn)生燒灼感、疼痛感。PDT治療增加的PpIX對(duì)細(xì)胞膜及血管內(nèi)皮細(xì)胞具有破壞作用，毛細(xì)血管擴(kuò)張，組織液滲出，患者產(chǎn)生不同程度的水腫

。一般術(shù)后及時(shí)予以冰敷等措施可減輕并發(fā)癥程度。本試驗(yàn)中，兩組患者并發(fā)癥情況無(wú)明顯差異。

試驗(yàn)組患者總滿意率顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明CO

激光+PDT聯(lián)合治療可獲得較高的患者滿意度?；颊咴龊竦慕琴|(zhì)層不僅阻礙細(xì)胞吸收光敏劑，而且減少PDT光線到達(dá)皮膚的深度，而CO

激光可灼燒皮損部位，降低角質(zhì)層的影響。其與PDT療法結(jié)合可有效促進(jìn)皮損部位細(xì)胞死亡，療效更佳，患者總體滿意情況亦更佳。

多因素COX回歸分析顯示：年齡≥65歲（

=1.172，95%

：1.055～2.927，

=0.031）、Olsen分級(jí)（

=2.535，95%

：4.343～6.790，

=0.008）是影響患者療效的危險(xiǎn)因素，這與肖麗等

學(xué)者研究結(jié)論相似。Olsen分級(jí)主要是依據(jù)皮損厚度進(jìn)行分級(jí)，皮損厚度越大，角質(zhì)增生肥厚，越不利于5-ALA等光敏劑滲透入體內(nèi)，單次清除皮損率下降，需經(jīng)多次治療，也增加了癌變風(fēng)險(xiǎn)

。老年患者DNA損傷增加及DNA修復(fù)能力下降，更易患嚴(yán)重AK，甚至癌變，致療效不佳。

燕麥品種為青燕1號(hào)(Avena sativa cv．Qingyan No.1),光葉紫花苕(Vicia villosa var.glabrescens)來(lái)源于當(dāng)?shù)厣a(chǎn)的種子，青貯玉米品種選用勝玉5號(hào)(富源縣勝玉種業(yè)有限公司生產(chǎn))。用于輪作的面積2 hm2，選用西雜架子牛為試驗(yàn)動(dòng)物。

本研究為單中心、前瞻性研究，實(shí)驗(yàn)樣本量?jī)H為66例，誤差可能性較大，且對(duì)皮損嚴(yán)重程度進(jìn)行臨床分級(jí)主觀性較強(qiáng)，與其病理分級(jí)和皮膚鏡分級(jí)存在較大誤差，故還需要廣大學(xué)者及臨床工作人員進(jìn)一步進(jìn)行更大樣本量的前瞻性、多中心性研究，以探索更高療效和更安全的AK治療方式。

綜上所述，相比光動(dòng)力療法，CO

激光淺削聯(lián)合光動(dòng)力療法可更有效治療面部AK，提高患者總體滿意度，且不增加并發(fā)癥發(fā)生率，可臨床推廣應(yīng)用。

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