滋腎清心法對子宮腺肌病患者GnRH-a治療后低雌激素癥狀和性激素水平的影響▲

陸黎娟 方曉慧 孫園園 宋清霞

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院1 婦科，2 檢驗科，江蘇省蘇州市 215000)

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層，導(dǎo)致月經(jīng)過多、經(jīng)期延長和進(jìn)行性加重的痛經(jīng)等癥狀的一種疾病[1]。子宮腺肌病雖與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機制不同，但均為雌激素依賴性疾病，具有種植、侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特征，有“不死的癌癥”之名[2]。有研究報告子宮腺肌病的發(fā)病率為5%～70%[3]，近年來子宮腺肌病發(fā)病人群逐漸呈年輕化的趨勢，發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢[2]。目前臨床上尚無根治子宮腺肌病的有效藥物，促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone-agonist，GnRH-a)為臨床較常用的治療藥物之一。GnRH-a治療后的低雌激素水平可導(dǎo)致患者出現(xiàn)潮熱、盜汗、失眠、陰道干澀及骨質(zhì)疏松等表現(xiàn)，使用雌激素可以改善上述癥狀。然而使用雌激素是否會增加子宮腺肌病的復(fù)發(fā)風(fēng)險，以及使用雌激素的具體指征，目前尚未明確。本研究探討滋腎清心法對子宮腺肌病患者GnRH-a治療后低雌激素狀態(tài)相關(guān)癥狀及性激素水平的影響，以期為臨床改善子宮腺肌病患者GnRH-a治療后的低雌激素狀態(tài)提供新思路。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年9月至2020年12月就診于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院婦科的56例子宮腺肌病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合子宮腺肌病的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡20～45歲；(3)近期無生育計劃，非妊娠期和哺乳期女性；(4)痛經(jīng)疼痛視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)評分[4]≥5分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)閉經(jīng)或月經(jīng)周期不規(guī)律者；(2)接受其他藥物治療子宮腺肌病，或參加其他藥物臨床試驗者；(3)合并心、腦、肝、腎等臟器的嚴(yán)重疾病或精神類疾病者；(4)過敏體質(zhì)或已知對本研究藥物過敏者。采用隨機數(shù)字法將患者分為觀察組與對照組，各28例。對照組患者年齡26～43(36.29±4.11)歲，病程4～21(8.96±3.52)個月。觀察組患者年齡26～42(34.14±4.14)歲，病程3～20(10.29±4.94)個月。兩組患者的年齡及病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。所有患者均簽署知情同意書。本研究經(jīng)過南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查。

1.2 子宮腺肌病的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]和《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[5]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。(1)病史及癥狀：進(jìn)行性痛經(jīng)和月經(jīng)過多。(2)體征：婦科檢查提示子宮均勻增大或局限性隆起、質(zhì)硬且有壓痛。(3)B超圖像特點：① 子宮呈均勻性增大，輪廓尚清晰；② 子宮內(nèi)膜線可無改變，或稍彎曲；③ 子宮切面回聲不均勻，有時可見有大小不等的無回聲區(qū)。(4)MRI圖像特點：T2重影像表現(xiàn)為正常的子宮內(nèi)膜強回聲外環(huán)繞一低強帶信號且厚度>5 mm的不均勻回聲帶。(5)糖類抗原125>35 U/mL。同時滿足(1)(2)以及(3)(4)(5)中任一項即可診斷為子宮腺肌病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，即婦女經(jīng)期或經(jīng)行前后，出現(xiàn)周期性小腹疼痛，或痛引腰骶。具體中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，證型為心腎兩虛證。主癥：(1)經(jīng)期或經(jīng)后1～2 d內(nèi)小腹作痛；(2)伴腰骶酸痛；(3)經(jīng)色黯淡，量少質(zhì)稀薄。次癥：(1)頭暈耳鳴；(2)面色晦暗；(3)健忘；(4)心煩不寧；(5)失眠多夢。舌脈：舌質(zhì)紅，苔薄或少苔，脈細(xì)或細(xì)數(shù)。至少具備2項主癥、3項次癥方可診斷。

1.3 治療方法 對照組：于患者月經(jīng)周期第3天給予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(商品名：諾雷得；廠家：AstraZeneca UK Limited；生產(chǎn)批號：H20100314)3.6 mg腹前壁皮下注射(第一針)，之后每28 d注射1次，共注射3次。觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥滋腎清心湯口服(注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑當(dāng)天口服)。藥物組成包括鉤藤(后下)10 g、蓮子心5 g、黃連3 g、生龍齒(先煎)10 g、炒白芍10 g、酒萸肉9 g、續(xù)斷10 g、菟絲子10 g、茯苓10 g、醋龜甲(先煎)9 g，每日一劑，水煎，分2次服。煎法：中藥先浸泡20～30 min，再加水沒過藥物，中火煎煮；第一次煎煮后，把藥液倒出150～200 mL，然后再加適量溫水(若藥渣放涼再煎煮時應(yīng)放涼水)，進(jìn)行第二次煎煮，把藥液倒出150～200 mL；兩次煎得的藥液混勻后分2次服用。連服14 d為1個療程，共3個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 中醫(yī)證候積分：分別于治療前、治療結(jié)束后第2個月經(jīng)周期月經(jīng)干凈后第1天，根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]的中醫(yī)證候評分量表進(jìn)行評分。量表中，經(jīng)期腰脹疼痛、潮熱汗出、神疲乏力、月經(jīng)周期、月經(jīng)經(jīng)期、月經(jīng)量、經(jīng)色經(jīng)質(zhì)各條目均按0分、2分、4分進(jìn)行計分，0分為正常，4分為癥狀最嚴(yán)重；性交痛、經(jīng)前乳房脹痛按“無”“有”分別計為0分和2分、0分和4分。量表總分為34分，得分越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.4.2 低雌激素癥狀：分別于治療前、第3針醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑注射后，采用Kupperman評分[8]進(jìn)行評估。烘熱汗出、情緒失常、感覺異常、睡眠差、頭暈乏力、關(guān)節(jié)活動異常、頭痛、心悸胸悶各條目均按0分、1分、2分、3分進(jìn)行程度評分，無癥狀者為0分，癥狀最嚴(yán)重者為3分。癥狀評分=每個條目基本分×程度評分，基本分分別為烘熱汗出4分、情緒失常3分、感覺異常2分、睡眠差2分、頭暈乏力2分、關(guān)節(jié)活動異常1分、頭痛1分、心悸胸悶1分?？偡譃?8分，得分越高說明癥狀越嚴(yán)重。

1.4.3 雌激素水平：分別于治療前、第3針醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑注射后，抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇水平。檢驗儀器為西門子化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號：ADVIA Centaur XP)，試劑購于西門子(中國)有限公司(批號：033257、030245、127086)。

1.4.4 安全性評價：治療前及治療結(jié)束后月經(jīng)復(fù)潮或第3針醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑注射后45 d(月經(jīng)未復(fù)潮者)，檢測肝腎功能指標(biāo)，觀察治療過程中患者有無過敏、惡心、嘔吐、腹瀉等不適癥狀。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以[M(Q)]表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、Kupperman評分的比較 治療前，兩組患者的中醫(yī)證候積分、Kupperman評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分均低于治療前，且觀察組的積分低于對照組(均P<0.05)；兩組患者Kupperman評分均高于治療前，但觀察組的評分低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分、Kupperman評分的比較(x±s,分)

2.2 兩組患者治療前后血清FSH、LH、雌二醇水平的比較 治療前，兩組患者血清FSH、LH、雌二醇水平的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。治療后，兩組患者血清FSH、LH、雌二醇水平均低于治療前，且觀察組血清FSH水平低于對照組，LH、雌二醇水平高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清FSH、LH、雌二醇水平的比較[M(Q)]

2.3 安全性評價 治療前后兩組患者均無肝腎功能異常，治療過程中也未出現(xiàn)過敏、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。

3 討 論

子宮腺肌病目前尚無根治性的有效藥物，大部分育齡期女性拒絕接受手術(shù)治療，左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療存在易脫落的風(fēng)險及陰道不規(guī)則出血等不良反應(yīng)，因此在臨床上應(yīng)用受限。GnRH-a可以有效減少月經(jīng)量，縮小子宮大小，緩解痛經(jīng)，且停藥后不影響妊娠，更容易被育齡期子宮腺肌病患者接受。然而GnRH-a治療后的低雌激素狀態(tài)會引起骨質(zhì)疏松和類似絕經(jīng)期的潮熱、汗出、失眠、情緒失常等癥狀，影響患者的生活和工作。針對該情況，西醫(yī)學(xué)上提出雌激素反向添加療法，但對于雌激素的添加時機和添加量，目前尚無明確共識，且有學(xué)者認(rèn)為即使添加小劑量的雌激素仍可升高患者體內(nèi)的雌激素水平，可能促進(jìn)病灶生長[9]，最終降低GnRH-a療效。為此，探索一種免用雌激素但可以改善雌激素缺乏癥狀的治療手段是臨床亟待解決的問題。

中醫(yī)學(xué)上無子宮腺肌病之病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“痛經(jīng)”“月經(jīng)過多”“癥瘕”等疾病中。目前中醫(yī)學(xué)對于子宮腺肌病的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。章勤教授認(rèn)為子宮腺肌病所致痛經(jīng)的病機以脾腎虧虛為本，水瘀互結(jié)為標(biāo)[10]。曾誠教授認(rèn)為腎臟虧虛、沖任虛損、胞脈瘀阻為子宮腺肌病所致不孕癥的主要病機[11]。國醫(yī)大師夏桂成教授認(rèn)為子宮腺肌病主要責(zé)之腎陽虛，氣血亦不足，瘀濁內(nèi)結(jié)，脈絡(luò)不暢，亦與素體不足、腎虛和經(jīng)產(chǎn)等有關(guān)[12]。子宮腺肌病病程日久，日久陽虛及陰，腎陰陽兩虛為子宮腺肌病之本，心腎之間本是“水火既濟”，腎虛日久必累及于心。GnRH-a治療后雌激素水平下降，腎不實則心不靜，故而出現(xiàn)情緒異常、失眠等癥狀，治則需以補腎清心為法。本研究采用的滋腎清心湯是由夏桂成教授的經(jīng)驗方清心滋腎湯[13]加減化裁而來。方中的酒萸肉、醋龜甲、續(xù)斷、菟絲子補益腎中之陰陽。其中菟絲子的主要化學(xué)成分菟絲子黃酮對女性生殖系統(tǒng)有重要作用，其在雌性小鼠或大鼠中均有雌激素樣活性，可以提高腺垂體對促性腺激素釋放激素的反應(yīng)性[14]。亦有研究表明菟絲子黃酮可以上調(diào)大鼠海馬-下丘腦-垂體中雌激素受體和卵巢中LH受體的水平，以及下調(diào)下丘腦中β內(nèi)啡肽水平，這可能是菟絲子黃酮調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸的作用機制[15]。蓮子心清心火，佐以清心胃之火的黃連，加強清心安神的作用；鉤藤、生龍齒清心肝而安神魄[13]；茯苓健脾寧心，白芍柔肝斂陰。由此可見全方以滋腎清心為主，可顧護(hù)肝脾，使五臟安和、陰陽平調(diào)。研究證實，清心滋腎湯可以通過抑制圍絕經(jīng)期大鼠卵巢中Caspase-3、Caspase-9、凋亡蛋白酶激活因子(apoptotic peptidase activating factor 1,APAF1)基因的轉(zhuǎn)錄及翻譯，下調(diào)Caspase-3、Caspase-9、APAF1蛋白表達(dá)，抑制卵巢細(xì)胞凋亡，延緩卵巢衰老[16]。亦有研究證實，清心滋腎湯可以提高絕經(jīng)期大鼠下丘腦中β內(nèi)啡肽的含量，抑制促性腺激素釋放激素的釋放，降低下丘腦5-羥色胺水平，最終改善圍絕經(jīng)期綜合征相關(guān)癥狀[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者中醫(yī)證候積分均低于治療前，且觀察組的積分低于對照組(均P<0.05)，提示經(jīng)治療后患者的癥狀明顯好轉(zhuǎn)，且聯(lián)用滋腎清心湯患者可獲得更好的效果，滋腎清心湯在月經(jīng)復(fù)潮后月經(jīng)周期、經(jīng)期、經(jīng)量、經(jīng)色、經(jīng)質(zhì)方面均有明顯改善作用。此外，兩組患者Kupperman評分均高于治療前，但觀察組的評分低于對照組。兩組患者血清FSH、LH、雌二醇水平均低于治療前，且觀察組患者血清FSH水平低于對照組，LH、雌二醇水平高于對照組(均P<0.05)。提示GnRH-a的應(yīng)用，使得患者雌激素水平降低，低雌激素癥狀逐漸顯現(xiàn)，給予滋腎清心湯治療的觀察組患者雌激素降低幅度和低雌激素癥狀均小于或輕于對照組，說明滋腎清心湯能夠改善GnRH-a造成的低雌激素狀態(tài)，一定程度上提高卵巢的儲備功能，同時減輕烘熱汗出、情緒失常、感覺異常、失眠、關(guān)節(jié)活動異常等低雌激素癥狀。治療前后兩組患者均未見肝腎功能異常，治療過程中未出現(xiàn)過敏、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，提示滋腎清心湯的安全性較高。

綜上所述，子宮腺肌病患者經(jīng)GnRH-a治療后雌激素水平降低，出現(xiàn)低雌激素癥狀；但在GnRH-a治療過程中加予滋腎清心湯口服，可以明顯改善低雌激素水平和癥狀，安全性較高，具有臨床使用價值。但由于本研究樣本量較小，后期仍需進(jìn)行大樣本、多中心的臨床試驗來進(jìn)一步驗證本研究結(jié)果，并可進(jìn)行動物實驗研究探索其作用機制。