氨甲環(huán)酸不同給藥模式聯(lián)合利伐沙班在行股骨近端防旋髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)的老年患者中的應(yīng)用效果▲

黃永棟 韋哲暉

(1 廣西南寧市第二人民醫(yī)院骨科，廣西南寧市 530031；2 浙江寧波開發(fā)區(qū)中心醫(yī)院骨科，浙江省寧波市 315000)

股骨近端防旋髓內(nèi)釘(proximal femoral nail antirotation，PFNA)內(nèi)固定術(shù)是近年來被廣泛用于治療老年股骨粗隆間骨折的手術(shù)方法，具有創(chuàng)傷小、療效確切、術(shù)后可早期下床活動等優(yōu)點(diǎn)，但存在術(shù)后隱性失血量多、輸血率增加及深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的快速康復(fù)[1]。如何通過聯(lián)合使用止血藥物與抗凝藥物減少患者圍手術(shù)期出血量，又不增加術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，一直是骨科醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)。目前臨床上使用較多的抗凝藥物為立伐沙班，止血藥物為氨甲環(huán)酸。利伐沙班是全球第一款可口服給藥的凝血因子Ⅹa抑制劑，具有給藥方便、無須監(jiān)測凝血指標(biāo)的優(yōu)點(diǎn)，普遍應(yīng)用于預(yù)防骨科手術(shù)術(shù)后深靜脈血栓的形成[2-3]。氨甲環(huán)酸是廣泛應(yīng)用于關(guān)節(jié)、脊柱、心胸外科的止血藥物，但理論上氨甲環(huán)酸有引起深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[4]，故其安全性仍存在爭議。本研究回顧性分析了行PFNA內(nèi)固定術(shù)治療的109例老年股骨粗隆間骨折患者的臨床資料，評估氨甲環(huán)酸不同給藥模式聯(lián)合利伐沙班對老年股骨粗隆間骨折患者圍術(shù)期出血量的影響及預(yù)防深靜脈血栓形成的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2013年1月至2018年3月在廣西南寧市第二人民醫(yī)院行PFNA內(nèi)固定術(shù)治療的109例老年股骨粗隆骨折患者的臨床資料，其中男性66例、女性43例，年齡62～88(73.5±4.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>60歲；(2)符合PFNA內(nèi)固定術(shù)治療指征，為骨折時(shí)間≤3 d的閉合性股骨粗隆骨折；(3)術(shù)前血紅蛋白≥90 g/L；(4)術(shù)前凝血四項(xiàng)正常；(5)術(shù)前雙下肢彩超提示無深靜脈血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心腦、肝腎疾病及腫瘤惡液質(zhì)患者；(2)合并有出血性疾病的患者；(3)對本研究所用藥物過敏的患者；(4)臨床資料不全者。按氨甲環(huán)酸和利伐沙班的給藥方案不同將患者分為 A組28例、B組28例、C組27例、D組26例。4組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)具有可比性，見表1。

表1 4組患者一般資料的比較

1.2 治療方法 入院后，對所有患者進(jìn)行深靜脈血栓形成的預(yù)防宣教，給予患肢皮牽引固定，雙下肢間歇充氣加壓裝置物理預(yù)防深靜脈血栓形成；術(shù)前完善血常規(guī)、凝血四項(xiàng)、生化檢查、心臟彩超、雙下肢超聲多普勒等檢查。采用硬膜外麻醉或全身麻醉，由同一組醫(yī)生行PFNA內(nèi)固定手術(shù)，分層縫合切口，均未留置引流管。

1.3 給藥方案 A組：術(shù)前30 min靜脈滴注1.0 g氨甲環(huán)酸(廣州白云山天心制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056987)+100 mL生理鹽水，不需等待靜滴結(jié)束即可開始手術(shù)；術(shù)中安放PFNA尾帽時(shí)采用2.0 g氨甲環(huán)酸+30 mL生理鹽水進(jìn)行髓腔灌注；術(shù)后6 h口服利伐沙班(拜瑞妥，德國拜耳保健制藥有限公司，注冊證號：H20090269)，10 mg/次，1 次/d，至術(shù)后10 d。B組：術(shù)前30 min靜脈滴注氨甲環(huán)酸，術(shù)后給予口服利伐沙班，用法和療程同A組。C組：術(shù)中給予氨甲環(huán)酸髓腔灌注，術(shù)后給予口服利伐沙班，用法和療程同A組。D組：未使用氨甲環(huán)酸，僅術(shù)后給予口服利伐沙班，用法和療程同A組。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較兩組患者術(shù)中失血量、隱性失血量、手術(shù)總失血量、術(shù)后1 d血紅蛋白下降量(術(shù)后1 d血紅蛋白與術(shù)前血紅蛋白的差值)、術(shù)后1 d凝血酶原時(shí)間、術(shù)后1 d活化部分凝血活酶時(shí)間。失血量依據(jù)以下公式間接計(jì)算：① 總血容量根據(jù)Nadler方程計(jì)算，總血容量= k1×[身高(m)]3+k2×體重(kg)+k3，男性患者k1=0.367、k2=0.032、k3=0.604，女性患者k1=0.356、k2=0.033、k3=0.183；② 手術(shù)總失血量根據(jù)紅細(xì)胞壓積的變化并應(yīng)用Gross線性方程[5]進(jìn)行計(jì)算，手術(shù)總失血量=術(shù)前總血容量×(術(shù)前紅細(xì)胞壓積-術(shù)后紅細(xì)胞壓積)/(術(shù)前紅細(xì)胞壓積+術(shù)后紅細(xì)胞壓積)；③ 術(shù)中失血量=紗布的凈增重量+術(shù)中吸引瓶液體量-沖洗液量；④ 隱性失血量=總失血量-術(shù)中失血量+異體輸血量。(2)比較兩組患者術(shù)后10 d內(nèi)的輸血率、深靜脈血栓發(fā)生率、出血情況。當(dāng)患者血紅蛋白<70 g/L時(shí)給予輸注紅細(xì)胞懸液，糾正至90 g/L以上；術(shù)后5 d、10 d分別行雙下肢彩超檢查，觀察深靜脈血栓形成情況；術(shù)后出血包括皮下瘀斑、消化道出血、血尿等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用(x±s)表示，組間比較采用單因素方差分析，當(dāng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)采用Dunnet-t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)與百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 4組患者失血量和血液檢測指標(biāo)的比較 4組患者的術(shù)中失血量、術(shù)后1 d凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，A組、B組、C組、D組患者的隱性失血量、總失血量、術(shù)后血紅蛋白下降量依次增加(均P<0.05)。見表2。

表2 4組患者失血量和血液檢測指標(biāo)的比較(x±s)

2.2 4組患者術(shù)后輸血率、深靜脈血栓發(fā)生率及出血情況的比較 A組、B組、C組、D組患者術(shù)后輸血率分別為7.14%(2/28)、17.86%(5/28)、22.22%(6/27)、38.46%(10/26)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.181，P=0.042)，A組輸血率低于D組(P<0.05)。術(shù)后5 d、10 d 4組患者經(jīng)雙下肢彩超檢查均未發(fā)現(xiàn)有深靜脈血栓形成。4組均有出現(xiàn)大腿近端皮下瘀斑患者，A組5例、B組5例、C組4例、D組6例，4組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.622，P=0.891)。所有患者均未出現(xiàn)傷口大滲血、皮膚壞死及傷口延遲愈合等情況。

3 討 論

有研究表明，老年股骨粗隆間骨折患者術(shù)后1個(gè)月與1年內(nèi)的病死率較高，分別為10%和30%，影響老年患者股骨粗隆間骨折死亡的危險(xiǎn)因素包括患者的一般情況、合并基礎(chǔ)疾病情況及治療方法的選擇等[6-7]。隨著手術(shù)方式的不斷改進(jìn)與骨科內(nèi)植物材料的更新，手術(shù)治療可明顯降低骨折患者術(shù)后的病死率及肢殘率[8-9]。股骨粗隆間骨折的內(nèi)固定方式包括髓內(nèi)固定和髓外固定，PFNA是目前應(yīng)用最廣泛的髓內(nèi)固定材料，具有創(chuàng)傷小、療效確切、術(shù)后可早期下床活動等優(yōu)點(diǎn)，但PFNA內(nèi)固定導(dǎo)致的隱性失血量較高，甚至可達(dá)總失血量的80%[10]。其原因可能是，一方面股骨擴(kuò)髓創(chuàng)面及骨折斷端滲血，另一方面手術(shù)與創(chuàng)傷導(dǎo)致機(jī)體纖溶亢進(jìn)，引起血液大量外滲至髓腔及周圍軟組織間隙。機(jī)體纖溶亢進(jìn)使血液處于高凝狀態(tài)，若老年患者合并有心腦血管等基礎(chǔ)疾病，發(fā)生深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)加大，病死率增高[11]。如何最大限度地減少術(shù)后失血并有效預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成，成為了骨科醫(yī)生臨床極為重視的問題。目前臨床上使用較為廣泛的是抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸與凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班。氨甲環(huán)酸是一種人工合成的纖溶酶抑制劑，在骨科、心胸外科中被廣泛使用，能與纖溶酶或纖溶酶原上纖維蛋白親和的賴氨酸結(jié)合部位強(qiáng)烈吸附，阻斷纖溶酶或纖溶酶原與纖維蛋白的結(jié)合，從而抑制由纖溶酶所致的纖維蛋白降解，進(jìn)而起到止血的作用[12]。既往已有較多圍術(shù)期使用氨甲環(huán)酸減少股骨粗隆間骨折患者失血量的研究報(bào)告。Imai等[13]認(rèn)為在術(shù)前30 min或切皮前靜脈滴注氨甲環(huán)酸的止血效果最佳；Tian等[14]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈使用氨甲環(huán)酸可減少術(shù)中及術(shù)后失血；而Lei等[15]和Tengberg等[16]的研究卻表明術(shù)前靜脈使用氨甲環(huán)酸僅能減少術(shù)后失血，對術(shù)中失血無明顯效果；Mohib等[17]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈滴注+術(shù)后3 h追加靜脈滴注氨甲環(huán)酸1次能減少患者術(shù)后失血，并顯著降低術(shù)后輸血率。本研究結(jié)果顯示，A組、B組、C組、D組患者的隱性失血量、總失血量、術(shù)后血紅蛋白下降量依次增加，且A組的術(shù)后輸血率低于D組(均P<0.05)，這提示應(yīng)用氨甲環(huán)酸的A組、B組、C組患者的手術(shù)總失血量、隱性失血量、術(shù)后血紅蛋白下降量均少于不使用氨甲環(huán)酸的 D 組，且術(shù)前及術(shù)中均應(yīng)用氨甲環(huán)酸的效果最佳。筆者認(rèn)為，氨甲環(huán)酸的半衰期約為2 h，達(dá)峰值時(shí)間一般為3 h，PFNA內(nèi)固定術(shù)的手術(shù)時(shí)間為1～2 h，故術(shù)前30 min使用氨甲環(huán)酸對患者術(shù)中、術(shù)后失血量均有影響。術(shù)中局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的止血效果一直存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為術(shù)中局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸可減少患者術(shù)后隱性失血量和切口引流量[18-19]，與本研究結(jié)果相似；而Virani等[20]卻認(rèn)為術(shù)中局部使用氨甲環(huán)酸對減少患術(shù)后失血及維持血紅蛋白水平的穩(wěn)定并無作用。因此，仍需要更大樣本的研究證實(shí)所得結(jié)論。

在圍術(shù)期應(yīng)用氨甲環(huán)酸，除了考慮其減少出血的有效性，還要關(guān)注藥物的安全性問題，即應(yīng)用氨甲環(huán)酸是否會增加深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸僅對傷口局部血管發(fā)揮抗纖溶作用，而對正常組織血管壁不產(chǎn)生作用[21-22]。還有研究表明，氨甲環(huán)酸能有效減少患者失血量、降低輸血率，且不增加血栓栓塞事件的發(fā)生[23-24]。骨折后3 d和術(shù)后第1天是下肢深靜脈血栓形成的高發(fā)期，高齡與髖部骨折是深靜脈血栓形成的兩大高危因素[25]，筆者認(rèn)為對存在高危因素的患者進(jìn)行深靜脈血栓預(yù)防具有一定臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，4組患者術(shù)后均未出現(xiàn)傷口大滲血、皮膚壞死及傷口延遲愈合等情況，術(shù)后行下肢彩超檢查提示均無深靜脈血栓形成，且4組患者術(shù)后1 d凝血酶原時(shí)間與活化部分凝血活酶時(shí)間無明顯差異(均P<0.05)。說明在行PFNA內(nèi)固定術(shù)的患者中應(yīng)用氨甲環(huán)酸聯(lián)合利法沙班，是安全有效的。筆者認(rèn)為，在嚴(yán)格遵照《中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[26]，進(jìn)行綜合抗凝治療的基礎(chǔ)上合理使用氨甲環(huán)酸，能在有效預(yù)防深靜脈血栓形成的前提下達(dá)到有效止血的效果。本研究的不足之處在于樣本量較少、觀察時(shí)間較短，今后還需進(jìn)行多中心、大樣本及長時(shí)間隨訪的研究，以更好地解決臨床爭議及指導(dǎo)臨床合理用藥。

綜上所述，采用術(shù)前靜脈滴注氨甲環(huán)酸+術(shù)中髓腔灌注氨甲環(huán)酸+術(shù)后口服利伐沙班的用藥方案，可以有效減少行PFNA內(nèi)固定治療的老年股骨粗隆間骨折患者的失血量及輸血情況，且不增加術(shù)后深靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。