術前基于CT的瘤周和瘤體放射學特征鑒別ccRCC與fp_AML

賀琬淋，方維東

重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 放射科，重慶 400016

引言

腎臟中直徑≤4 cm的腫瘤一般稱為小腎腫瘤[1-2]，由于腫瘤體積較小，缺乏壞死囊變等典型影像學特征，常規(guī)影像學診斷方法對小腎腫瘤良惡性的鑒別診斷價值有限。血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma，AML）、腎透明細胞細胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma，ccRCC）分別是腎臟占位中最常見的良、惡性腫瘤[3-4]；典型的AMLs含有明顯的脂質成分，容易與ccRCC相鑒別。而少數(shù)僅含5%甚至更少脂肪成分的AMLs，被稱為乏脂性血管平滑肌脂肪瘤（Fat-Poor Angiomyolipoma，fp_AML），與 ccRCC 影像學特征表現(xiàn)類似，臨床影像工作中二者常鑒別困難[5]；CT增強檢查是評估腎臟腫塊的首選無創(chuàng)方法，對診斷fp_AML的敏感性和特異性較高[6-7]；因此，CT增強檢查能夠準確鑒別fp_AML與ccRCC，可避免不必要的手術操作。影像組學能夠自動化、高通量的提取定量圖像的數(shù)學結構特征，并將圖像轉換為可挖掘的數(shù)據(jù)[8]，在腎腫瘤領域中已被廣泛應用于ccRCC分級及腎癌亞型的鑒別診斷[9-10]。近年來，有研究表明，通過結合腫瘤本身以及腫瘤周圍區(qū)域可以提高預測乳腺癌分子亞型、cT1N0M0肺腺癌淋巴結轉移以及ccRCC的惡性程度分級的準確率，即腫瘤周圍區(qū)域已被證實能夠在腫瘤分型、淋巴結轉移、鑒別良惡性腫瘤等方面提供有效信息[11-13]。然而，目前系統(tǒng)地研究最佳瘤周區(qū)域大小的研究較少，本研究旨在通過CT增強探索小腎腫瘤周區(qū)域大小對放射組學分析中區(qū)分fp_AML與ccRCC的效能，為進一步研究腫瘤周圍特征的有效性提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2010年1月至2021年7月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院放射科PACS系統(tǒng)中術前接受CT增強掃描的fp_AML患者和ccRCC患者。納入標準：① 病變經(jīng)部分或全切除手術病理組織學證實；② 腫瘤直徑≤4 cm；③ 患者進行增強CT掃描，其中包括皮質髓質期；④CT圖像中無肉眼可見脂肪且以固體為主的病變。排除標準：①CT平掃圖像病灶內(nèi)肉眼可見脂肪；② 腫瘤直徑＞4 cm；③ 患者在手術前接受過化療、放療等治療。共納入47例fp_AML患者（fp_AML組）、103例患者ccRCC（ccRCC組）。其中fp_AML組男性12例，女性35例，年齡26～83歲，平均年齡（51.15±12.26）歲；ccRCC組男性57例，女性46例，年齡21～87歲，平均年齡（57.95±13.65）歲。

1.2 方法

150例患者主要采用西門子雙螺旋Somatom Definition FlashCT機，掃描過程取仰臥位，先行雙腎平掃，掃描參數(shù) ：管電壓 120 kV，管電流 220～250 mAs，管球轉速0.5 s/圈，螺距0.8，準直128×0.6 mm，重建層厚1 mm，重建間隔1.0 mm。增強掃描使用高壓注射器將非離子型碘對比劑碘邁倫（370～400 mgI/mL）經(jīng)肘靜脈團注，劑量為2 mL/kg，注射速率3.5～4.0 mL/s，于注射對比劑后采用實時監(jiān)測法30 s開始皮質期掃描，90 s開始實質期掃描，180 s開始分泌期掃描。

1.3 感興趣區(qū)分割及特征提取

首先進行圖像標準化預處理，由1名有10年工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)師首先用3Dslicer（https://www.slicer.org/wiki/Documentation/4.10/Training）軟件在腎皮髓質期CT圖像上沿腫瘤邊緣勾畫各層病灶的輪廓，分割出腫瘤模型腫瘤體積（Tumor Mass Volume，TMV），不包括正常腎組織、腎周組織及周圍脂肪組織。然后，將TMV作為模板來創(chuàng)建的相應感興趣區(qū)（Volume of Interests，VOIs）。采用形態(tài)學方法，以2 mm為單位，在三維上均勻地擴大和縮小腫塊邊界[12,14]，自動生成瘤周模型的VOIs，分別構建4個瘤周放射組學模型：TMV、穿過腫瘤邊界內(nèi)外2 mm（Peritumoral Volume，PTV2～2）、腫瘤邊緣外 2 mm（PTV0～2）和腫瘤邊緣外4 mm（PTV0～4），為確定腫瘤內(nèi)聯(lián)合瘤周信號是否優(yōu)于瘤內(nèi)模型或瘤周模型，將腫瘤模型與瘤周模型聯(lián)合構成2 個組合 VOIs，包括 TMV+ PTV0～2和 TMV+PTV0～4，共6個模型?；贑T增強的放射組學分析的具體流程及感興趣勾畫示意圖如圖1～2所示。

圖1 影像組學工作流程

圖2 感興趣區(qū)勾畫流程

1.4 特征預處理、篩選及建模

在放射組學特征提取之前，采用了一些預處理方法，將所有VOI重新采樣到 1 mm×1 mm×1 mm的體素間距中。使用開源Python平臺“PyRadiomics”采用25 binwidth提取每個VOI中的放射組學特征；在原始圖像上提取了一階統(tǒng)計特征、基于形狀特征、紋理特征，然后將原始圖像小波濾波轉換成高、低頻組合成8個不同頻率組合的特征，得到相應的派生圖像，再次提取一階統(tǒng)計特征和紋理特征，最終，從每個VOI中分別提取出977個定量三維放射組學特征。

采用標準化方法將各個模型放射組學特征歸一化，以避免較大數(shù)值范圍的特征支配較小數(shù)值范圍的特征?；颊唠S機分為訓練組和驗證組，比例為7∶3。為了選擇判別特征，本研究采用t檢驗及曼惠特尼U檢驗識別特征的顯著性，剔除冗余和低重現(xiàn)性特征。將篩選出的特征輸入到LASSO分類器中，使用五次交叉驗證選擇模型中的最優(yōu)調和參數(shù)λ來壓縮模型系數(shù)，將無關變量的系數(shù)降為0，保留非零系數(shù)的變量，篩選出最后的特征，在訓練集中建立邏輯回歸（Logistic Regression，LR）分類器模型。最后，基于訓練集構建CT腫瘤模型（TMV）以及包含瘤周模型（PTV），共6種模型，并在驗證集中進行驗證，以區(qū)分fp_AML和ccRCC。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 一般資料比較

如表1所示，ccRCC組與fp_AML組年齡分布比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中fp_AML好發(fā)于女性；ccRCC組腫瘤直徑、年齡均顯著大于fp_AML組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；fp_AML組年齡較ccRCC組更偏年輕化；ccRCC組與fp_AML組腫瘤位置分布比較無統(tǒng)計學意義差異（P＞0.05）。

表1 ccRCC組與fp_AML組患者一般資料比較

2.2 不同模型的預測效能和AUC曲線

如表2～3和圖3所示，在6個模型中，表現(xiàn)最佳的是TMV+PTV0～2聯(lián)合模型，訓練集的AUC為0.990、特異度為0.96、靈敏度為0.88、準確度為0.93；驗證集的AUC為0.931、特異度為0.87、靈敏度為0.71、準確度為0.82。在4個非聯(lián)合模型中PTV2～2模型的鑒別效能明顯優(yōu)于其余3個單獨模型；訓練集的AUC為0.911、特異度為0.92、靈敏度為0.70、準確度為0.85；驗證集的AUC為0.917、特異度為0.97、靈敏度為0.71、準確度為0.89。

圖3 基于Logistic回歸模型中不同瘤周區(qū)域在訓練集和驗證集ROC曲線

表2 訓練集在Logistic的預測效能

表3 驗證集在Logistic的預測效能

3 討論

本研究中，瘤周模型的分割是一種自動的分割方法，其可能包含一些正常的腎組織、腎周、腎竇脂肪或微小血管，但避開非腫瘤周圍脂肪體素，如淋巴結、鄰近器官和肌肉組織等。這種自動化分割過程的主要優(yōu)點是減少了人工對于瘤周組織分割的影響，在一定程度上保證了該模型的一致性和可重復性[12]。

腫瘤周圍組織的特征可提供腫瘤浸潤和病理分期的相關信息，如早期皮層暗帶（Early Dark Cortical Band，EDCB）為皮髓質期腎腫瘤腎皮質邊緣未增強的細線，在鑒別fp_AML和ccRCC中其特異性達到了100%[15]；以往研究表明，通過提取病灶周圍2 mm區(qū)域的瘤周特征，可以提高病灶內(nèi)放射學模型區(qū)分浸潤性腺癌、原位腺癌以及微創(chuàng)腺癌的能力[16]。因此，本研究以2 mm為單位通過從病變邊緣內(nèi)外自動擴張來構建瘤周VOI具有一定科學性。

本研究著重關注不同的瘤周環(huán)境在鑒別小ccRCC與fp_AML中的整體作用，與以往研究相比[9,17-18]，本文提出了一種基于不同尺寸的瘤周放射組學特征的新型鑒別模型，用于無創(chuàng)評估區(qū)分fp_AML與ccRCC；并用瘤周特征與腫瘤特征構建了6種模型，分別提取放射組學特征，進而檢驗瘤周組織放射組學特征區(qū)分fp_AML和ccRCC的能力。研究結果表明，將聯(lián)合模型特征納入放射學分析后，其鑒別性能較腫瘤模型（TMV）及瘤周模型（PTV0～2及PTV0～4）明顯提高，說明結合了瘤周放射特征的影像組學模型能夠在區(qū)分fp_AML與ccRCC中提供更加準確且全面的信息。在驗證集中TMV+PTV0～2聯(lián)合模型及PTV2～2模型效能明顯優(yōu)于其余4個模型，其中PTV2～2模型表現(xiàn)比TMV+PTV0～2聯(lián)合模型略差，可能是因為 TMV+PTV0～2聯(lián)合模型較PTV2～2模型包含的范圍更廣，在PTV2～2模型所含的特征基礎上還包括了其他特征信息；PTV2～2模型表現(xiàn)優(yōu)于TMV和PTV0～2模型，這可能是由于PTV2～2模型覆蓋的范圍是腫瘤異質性最強的區(qū)域；PTV0～4鑒別效能較TMV及PTV0～2更弱，表明腫瘤周圍區(qū)域的過度包裹不能反映腫瘤邊緣浸潤的異質性[19-20]，提示放射組學模型的鑒別性能可以通過優(yōu)化瘤周區(qū)的范圍，而降低選擇瘤周區(qū)域大小的影響。本研究結果不僅證明了瘤周特征在放射組學中的實用性，而且表明瘤周范圍大小的選擇會影響放射組學分析的預測結果，與其使用任意的或不確定的瘤周區(qū)域大小，建議應通過系統(tǒng)比較探索最優(yōu)的瘤周區(qū)域范圍，可以進一步改善預測模型并優(yōu)化其性能。

本研究尚存在一定的局限性：① 由于早期皮層暗帶只在皮髓質期出現(xiàn)，而且皮髓質期能夠更清晰地顯示病灶輪廓，因此本文僅在皮髓質期CT圖像上構建VOIs的特征，而未使用其他期相（如平掃期及腎實質期）進行進一步的多參數(shù)分析，使用更多的多相位圖像額外進行外部驗證研究能夠更加證實本研究中的發(fā)現(xiàn)；② 雖然本研究的患者總數(shù)符合診斷性實驗樣本量的標準，但仍需要進行前瞻性的多中心實驗研究，以驗證瘤周放射組學特征的有效性[21]；③ 腫瘤VOI分割使用“3DSlicer”軟件進行半自動勾畫，可能導致一定的測量誤差。因此，未來需開發(fā)一種全自動分割方法來進一步驗證。

4 結論

瘤周區(qū)域能夠獨立區(qū)分fp_AML和ccRCC，在基于CT的單個模型中，PTV2～2瘤周模型表現(xiàn)最好，能有效鑒別fp_AML和ccRCC；同時瘤周區(qū)域可以為腫瘤內(nèi)區(qū)域提供補充信息，在聯(lián)合腫瘤及瘤周模型中，TMV+PTV0～2聯(lián)合模型鑒別能力最佳，能更準確、全面地反映腫瘤的特征和異質性，可作為鑒別fp_AML和ccRCC最有效能的方法。