Essen卒中風(fēng)險評分(ESRS)預(yù)測性能的系統(tǒng)綜述

張淑君， 李 禮， 王 舒

過去的20 y中，腦梗死患病人數(shù)不斷增加[1]。研究顯示腦梗死復(fù)發(fā)是首發(fā)概率的6倍[2]，是患者致殘、致死的主要原因，同時也造成了巨大的社會經(jīng)濟負擔(dān)。中國國家卒中登記納入11560例腦梗死患者的隨訪結(jié)果顯示，腦梗死1 y后的復(fù)發(fā)率高達17.7%[3]。

預(yù)測模型是以疾病的預(yù)測因子為基礎(chǔ)，應(yīng)用數(shù)學(xué)模型估算發(fā)生某種結(jié)局的概率。近年來腦血管病方面的預(yù)測模型不斷出現(xiàn)。其中Essen卒中風(fēng)險評分(Essen stroke risk score，ESRS)基于氯吡格雷與阿司匹林預(yù)防缺血性不良事件風(fēng)險試驗(clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events trial，CARPRIE)開發(fā)[4]。評分項目注重全身基礎(chǔ)疾病及血管危險因素，主要用于腦梗死和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者再發(fā)心腦血管事件的風(fēng)險預(yù)測。2016年發(fā)布的《中國缺血性腦卒中風(fēng)險評估量表使用專家共識》[5]推薦使用ESRS評估腦梗死患者長期復(fù)發(fā)的風(fēng)險，肯定了其對中國患者的預(yù)測作用。

ESRS建立后已經(jīng)出現(xiàn)了的眾多外部驗證研究，但是各個研究間的ESRS的預(yù)測性能差異較大，甚至相互矛盾。用系統(tǒng)評價方式進一步研究ESRS的預(yù)測性能是非常必要的。本研究收集ESRS對腦梗死和TIA人群的外部驗證研究，用meta分析方法對文獻的預(yù)測結(jié)果進行匯總，并通過系統(tǒng)綜述方式分析ESRS在特定人群中的表現(xiàn)，系統(tǒng)評價ESRS對1 y內(nèi)再發(fā)心腦血管事件的預(yù)測性能。

1 資料與方法

本次系統(tǒng)回顧的整體計劃制定與實施完全按照“預(yù)測模型研究系統(tǒng)評價的關(guān)鍵評估和數(shù)據(jù)提取清單”(Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies：The CHARMS Checklist)[6]中推薦的方法。

1.1 文獻檢索策略

在線檢索Pubmed、Embase、Web of Science和CNKI、萬方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WanFang Data)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索語言為中文和英文，檢索時間限制在2010年1月1日～2021年1月1日。英文檢索詞包括“ESRS”、 “essen stroke risk score”、“clinical prediction model”、“evaluation”、“validation”，“stroke”、“recurrent stroke”“cardiovascular events”等；中文檢索詞包括“Essen卒中風(fēng)險評分”、“驗證研究”、“預(yù)測效能”、“腦梗死”、“腦卒中”、“復(fù)合血管事件”、“聯(lián)合血管事件”等。同時搜索納入文獻的參考文獻以及數(shù)據(jù)庫中推薦的相關(guān)文章。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：①ESRS的外部驗證研究(External validation)；②結(jié)局指標包括發(fā)生“腦梗死”和“聯(lián)合血管事件”；③研究人群為腦梗死和(或)TIA患者；④對結(jié)局評價的時間節(jié)點為1 y；⑤有評價區(qū)分度的效應(yīng)指標或文章提供可以推算的數(shù)據(jù)；⑥應(yīng)用同一人群發(fā)表的研究，保留樣本量最大的。排除標準：①研究隊列中含有腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；②應(yīng)用“改良ESRS量表”的驗證研究；③重復(fù)發(fā)表的研究。

1.3 文獻質(zhì)量評價

對于模型外部驗證研究的偏倚風(fēng)險，本研究參考“預(yù)測模型研究偏倚風(fēng)險評估工具”(Prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST)[7]的標準進行評價。對研究對象、預(yù)測因子、結(jié)局、統(tǒng)計分析、樣本量和缺失數(shù)據(jù)6個方面進行評估，每個領(lǐng)域的評估結(jié)果采用“低風(fēng)險”、“高風(fēng)險”、“不清楚”進行判斷。評價過程由2名研究者獨立完成，意見不統(tǒng)一時，由第3位研究者確定。

1.4 基本信息提取

基本信息采集表參考CHARMS清單的要求制定，結(jié)局指標選擇C統(tǒng)計量(C-statistics)。在Logistic回歸中，受試者工作曲線下的面積(AUC)等于C統(tǒng)計量。原始資料提取過程由2名研究人員同時獨立進行。資料提取完成后，由第3位研究者對2份資料進行比對，若有不一致之處，征求第3位研究者意見決定。

1.5 統(tǒng)計分析

本文按照CHARMS清單[6]和Thomas等推薦的統(tǒng)計方法[8，9]：將原文的C統(tǒng)計量及可信區(qū)間進行Logit轉(zhuǎn)換(如資料缺失，通過參考文獻中的公式[10～12]估計類似值)。在meta分析中應(yīng)用隨機效應(yīng)模型，通過限制性極大似然估計(restricted maximum likelihood estimation，RMLE)來匯總估計模型的區(qū)分度；應(yīng)用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman(HKSJ)方法，估計95%可信區(qū)間(Confidence Interval，CI)，當95%CI范圍大于0.1表明匯總的預(yù)測結(jié)果存在不確定性[13]。C統(tǒng)計量的值越大說明預(yù)測模型的判別區(qū)分力越好，<0.60區(qū)分能力較差；0.60～0.75有一定的區(qū)分能力，>0.75區(qū)分能力較好[14]。計算95%預(yù)測區(qū)間(Prediction Interval，PI)來評估納入研究間的異質(zhì)性，當PI范圍大于95%的可信區(qū)間，表明研究間存在異質(zhì)性[8]。通過定性系統(tǒng)綜述的方式探討異質(zhì)性的可能來源。我們采用R語言軟件(R version 3.6.1)的metafor和meta包完成所有統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

共搜索到1351篇相關(guān)文獻，剔除1270篇文獻后，總共81篇文獻進入全文篩選，67篇文獻因不符合納排標準被剔除，最終納入14篇文獻進行meta分析[15～28](文獻篩選流程見圖1)。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及文獻質(zhì)量評估

14篇文獻的基本特征見表1。文獻質(zhì)量評價結(jié)果見圖2，11篇研究[17～20，22～28]未在文中說明研究人群的用藥情況(其中1篇文獻[18]從人群所在注冊登記研究結(jié)果的報告中找到用藥情況)。3篇研究[8，17，23]未明確說明預(yù)測因子獲得途徑與測量方式。事件發(fā)生數(shù)不足100的有11篇研究[16～18，20～27]。3篇研究[15，24，25]未提及如何處理缺失值，另外的11篇研究[16～23，26～28]剔除缺失值后用完整數(shù)據(jù)分析。1篇研究[16]未報道C統(tǒng)計量的可信區(qū)間。

表1 文獻基本特征

圖2 文獻偏倚風(fēng)險圖

2.3 “腦梗死”結(jié)局分析

2.3.1 總體分析 共納入8篇[15～17，22～24，26，27]文獻，結(jié)果表明ESRS對腦梗死的復(fù)發(fā)有一定的區(qū)分能力(C統(tǒng)計量=0.62，95%CI0.59～0.69)。但納入研究間存在較大異質(zhì)性(PI 0.49～0.78)(見圖3)。

圖3 腦梗死結(jié)局的meta分析森林圖

2.3.2 文獻分析 (1)二級預(yù)防對預(yù)測結(jié)果的影響 2篇文獻[15，16]提及人群在住院期間按指南接受二級預(yù)防治療(包括抗血小板、降脂等)。其中Andersen的研究[15]顯示腦梗死人群中，ESRS預(yù)測得到的C統(tǒng)計量為0.54，Sabine[16]在腦梗死與TIA人群中的C統(tǒng)計量為0.59，2篇研究的C統(tǒng)計量均較低，說明ESRS對接受二級預(yù)防治療的人群并無好的預(yù)測效果。(2)人群類型對預(yù)測結(jié)果的影響 本文納入的研包含TIA和腦梗死兩種人群，除全部類型的腦梗死人群外，部分研究中又進一步按照入院NHISS評分將腦梗死分為輕型、中重型腦梗死。2篇文獻[23，24]在輕型腦梗死和TIA人群中進行了ESRS的外部驗證研究。劉建平[23]研究的C統(tǒng)計量為0.69，佟曉燕[24]研究達到了0.70，是“腦梗死”結(jié)局中ESRS預(yù)測效果最好的2篇文獻。

2.4 “聯(lián)合血管事件”結(jié)局分析

2.4.1 總體分析 共納入8篇研究[15，16，18～21，25，28]，預(yù)測結(jié)果顯示ESRS具有一定的區(qū)分能力(C統(tǒng)計量=0.60，95%CI0.58～0.66)，納入研究間存在異質(zhì)性(PI 0.56～0.70)(見圖4)。

圖4 聯(lián)合血管事件結(jié)局的meta分析森林圖

2.4.2 文獻分析 (1)二級預(yù)防對預(yù)測結(jié)果的影響 4篇文獻[15，16，18，21]納入的人群在住院期間依據(jù)指南接受二級預(yù)防治療(包括抗血小板、降脂等)，預(yù)測結(jié)果在0.55～0.59之間。其中Liu[18]和Christian(2013)[21]研究中納入的腦梗死患者在出院后依然堅持3 m以上的二級預(yù)防治療(包括降壓、降脂、抗血小板等)，兩個研究的預(yù)測結(jié)果均為0.59。以上結(jié)果表明在接受二級預(yù)防的人群中，ESRS對聯(lián)合血管事件發(fā)生的預(yù)測效果不佳。(2)人群類型對預(yù)測結(jié)果的影響Christian(2010)[20]對輕型腦梗死和TIA人群驗證ESRS的結(jié)果為0.65，ESRS有一定預(yù)測能力。Meng[19]與王建民[25]在亞組人群中進一步驗證了ESRS對TIA人群的預(yù)測效果，結(jié)果分別為0.56和0.59，ESRS預(yù)測性能較差。而王建民[25]對輕型腦梗死人群的驗證結(jié)果為0.61，ESRS的預(yù)測能力稍有提升。ESRS對TIA與輕型腦梗死人群的聯(lián)合血管事件預(yù)測結(jié)果差異較大，有不確定性。

3 討 論

預(yù)測模型的外部驗證研究是評價其可推廣性與可移植性的重要過程，而對驗證結(jié)果的系統(tǒng)評價和meta分析也是這一過程的全面總結(jié)。近年來，ABCD2、ABCD3-I量表[29，30]，及CHA2DS2-VASc量表對TIA或腦梗死復(fù)發(fā)的預(yù)測能力均已有系統(tǒng)回顧[31]。Thompson[32]的文章雖然包含ESRS判別能力的評價，但是納入研究少，來自國內(nèi)人群的研究僅1篇。而本文共納入14篇文獻，其中國內(nèi)研究9篇，更全面的展示了ESRS的預(yù)測性能。

3.1 納入研究的偏倚風(fēng)險

納入文獻主要的偏倚來源為“樣本量”、“研究人群”與“缺失值處理”。在樣本量方面，納入研究普遍存在因樣本量過少研究人群不能代表目標人群的問題(發(fā)生事件數(shù)<100[8])。而且對于研究人群，大部分研究沒有說明患者治療用藥情況，當前大量研究已證實藥物對腦血管病有積極的二級預(yù)防作用[33，34]，因此忽略人群的用藥分析對預(yù)測結(jié)果會造成潛在偏倚。在缺失值處理中，大部分研究采用“完整數(shù)據(jù)分析”，研究發(fā)現(xiàn)[35]，大部分的缺失數(shù)據(jù)不會是完全隨機缺失，與其他數(shù)據(jù)存在相關(guān)性，往往擁有完整資料的人群與存在缺失數(shù)據(jù)的人群存在差異，因此簡單的刪除缺失數(shù)據(jù)會產(chǎn)生不可信的預(yù)測結(jié)果造成高偏倚風(fēng)險。以上三方面的高偏倚風(fēng)險，會在一定程度上降低納入研究結(jié)果的可信度。

3.2 研究結(jié)果和異質(zhì)性

本文匯總多個ESRS外部驗證研究的區(qū)分度，結(jié)果表明雖然ESRS對“腦梗死”和“聯(lián)合血管事件”的結(jié)局均有一定的預(yù)測能力(C統(tǒng)計量均大于0.60)，但結(jié)果并不令人滿意。在外部驗證研究的meta分析研究中，因納入人群數(shù)量大，傳統(tǒng)的I2值表現(xiàn)不穩(wěn)定，常用預(yù)測區(qū)間(PI)來量化預(yù)測結(jié)果的異質(zhì)性程度。研究顯示預(yù)測結(jié)果的異質(zhì)性主要來自驗證人群特征及相應(yīng)結(jié)局事件發(fā)生率的差異[36，37]，在外部驗證研究的匯總分析中，因為人群特征的差異難免會導(dǎo)致模型表現(xiàn)出現(xiàn)高異質(zhì)性。本文從二級預(yù)防用藥與TIA和輕型腦梗死人群兩個方面探討了ESRS預(yù)測結(jié)果間的異質(zhì)性來源。

二級預(yù)防治療可有效降低缺血性腦血管病的復(fù)發(fā)率。2014年《缺血性腦卒中與短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南》[38]給出了適于我國人群相應(yīng)危險因素的二級預(yù)防治療推薦。近年來對TIA與輕型腦梗死患者提出的雙抗治療方案[39，40]，對減少腦血管事件復(fù)發(fā)也產(chǎn)生了重要影響。然而隨著二級預(yù)防治療的觀念普及，用藥是否會影響ESRS的預(yù)測效果當前仍無定論。本文分析結(jié)果表明無論哪種結(jié)局事件，ESRS對接受過二級預(yù)防治療患者的C統(tǒng)計量均低于0.60，預(yù)測能力較差。二級預(yù)防治療可能是meta分析的異質(zhì)性來源，導(dǎo)致ESRS評分的預(yù)測能力降低。但需要指出，報道患者二級預(yù)防情況的文獻較少，且人群自身特征和用藥效果本身存在一定差異，該結(jié)果的可信性仍需要進一步驗證。

TIA和輕型腦梗死有別于中重型腦梗死，具有發(fā)病比例大、復(fù)發(fā)風(fēng)險高的特點[41]。在對此類人群的結(jié)局事件分析中，納入TIA和輕型腦梗死人群的研究均有較好的預(yù)測表現(xiàn)，C統(tǒng)計量在0.65～0.70之間。然而在聯(lián)合血管事件的結(jié)局下，驗證TIA和輕型腦梗死人群得到的C統(tǒng)計量僅在0.56～0.61之間，ESRS預(yù)測能力反而降低。對該類人群的研究中預(yù)測結(jié)果差異較大，其原因可能是TIA及輕型腦梗死患者人數(shù)在單獨分析時較少，無法代表目標人群進行準確驗證。此外，驗證該類人群的驗證研究均未報道二級預(yù)防用藥情況，難以評價藥物治療對人群復(fù)發(fā)的影響。李季萌的研究[42]也發(fā)現(xiàn)ESRS對該類人群的預(yù)測有一定特殊性，TIA和輕型腦梗死人群對ESRS的適用性需要進一步分析。

ESRS的外部驗證研究中對特定人群分析的研究較少，且大部分研究對患者基本特征缺乏報道和分析，使得亞組分析得到定量結(jié)果或meta回歸分析探討異質(zhì)性來源都不易實現(xiàn)。本文僅是通過系統(tǒng)回顧的方式，在兩類特定人群中對預(yù)測結(jié)果進行了定性分析。TRIPOD聲明[43]中指出：“一個模型的預(yù)測表現(xiàn)，不僅僅是所有個體的集合，也應(yīng)評價關(guān)鍵變量的影響”。外部研究本身質(zhì)量的提升，是獲得更好的系統(tǒng)回顧與meta分析結(jié)果的基礎(chǔ)。望日后能有更多高質(zhì)量的驗證研究出現(xiàn)。

3.3 展望

ESRS作為腦梗死復(fù)發(fā)最常用的量表，在我國已進行了數(shù)次多中心的大型外部驗證研究，也有地區(qū)性的特定人群的驗證結(jié)果，但均未得出滿意的預(yù)測效果。在ESRS發(fā)表的20多年間，世界人口特征、腦梗死的影響因素、治療方案等已悄然發(fā)生了變化，對ESRS進行改良勢在必行。當前我國ESRS的改良模型不斷出現(xiàn)，如Xia Ling根據(jù)人群特征重新校準ESRS預(yù)測因子的系數(shù)[44]，孫玲在原有ESRS基礎(chǔ)上聯(lián)合患者CTA結(jié)果[45]，黃衛(wèi)忠則加入低密度脂蛋白與纖維蛋白原水平進行預(yù)測等[46]。除影響因素的調(diào)整外，預(yù)測模型的算法也不再局限于最初的Logistic回歸，如劉澤文應(yīng)用支持向量機對腦梗死復(fù)發(fā)進行預(yù)測[47]。但我們應(yīng)該認識到，改良ESRS模型在開發(fā)后，檢驗新模型臨床適用性與可推廣性的外部驗證研究卻相對較少，從而限制了改良模型的臨床應(yīng)用。當前，研究者應(yīng)提高對外部驗證研究的重視程度，依據(jù)PROBAST聲明規(guī)范研究過程以減少偏倚風(fēng)險。在數(shù)據(jù)分析中，要更深入的分析不同人群的研究結(jié)果，探討各因素對預(yù)測結(jié)果的影響，這樣才能真正驗證出適合我國人群的腦梗死復(fù)發(fā)預(yù)測模型。