皮質(zhì)基底節(jié)綜合征執(zhí)行功能與腦白質(zhì)纖維束相關(guān)性分析

李 佳， 楚 蘭， 李潔穎

皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome，CBS)是一種緩慢進(jìn)展的癡呆-運(yùn)動(dòng)疾病，常為不對稱性的皮質(zhì)與皮質(zhì)下萎縮，以額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)(黑質(zhì)和基底核)為主，引起病患出現(xiàn)步態(tài)緩慢、發(fā)音困難、動(dòng)作性震顫、肢體失用及額葉癡呆等一系列臨床表現(xiàn)[1]。CBS起初被認(rèn)為是一種原發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，但隨著學(xué)者不斷研究發(fā)現(xiàn)，患者在發(fā)病初期即可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[2]，而這種認(rèn)知功能障礙往往被患者、患者家屬所忽視，導(dǎo)致疾病的延誤，極大影響了患者及患者家庭的生活質(zhì)量[3]。其中執(zhí)行功能障礙是CBS的重要的臨床特征之一，CBS患者額葉和腦白質(zhì)纖維束受損均會(huì)造成執(zhí)行功能障礙[4]。DTI檢查發(fā)現(xiàn)，CBS患者左側(cè)(病灶側(cè))的皮質(zhì)脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、下縱束和胼胝體束存在微觀結(jié)構(gòu)受損。我們通過分析微觀組織病變與執(zhí)行功能障礙的關(guān)系，進(jìn)一步為研究CBS執(zhí)行功能障礙提供病理生理學(xué)依據(jù)，為尋找診斷及治療CBS提供新的思路與方向。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2018年1月至2020年8月就診于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、貴陽市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科CBS患者11例，同時(shí)選17例認(rèn)知正常作為正常組。本研究經(jīng)患者或家屬知情同意。

1.1.1 入組標(biāo)準(zhǔn) CBS組[5]：(1)臨床表現(xiàn)與特征表現(xiàn)為非對稱性；(2)運(yùn)動(dòng)癥狀包含肌強(qiáng)直或運(yùn)動(dòng)退緩、肢體肌張力障礙、肢體肌陣攣中的2個(gè)及以上；(3)皮質(zhì)癥狀包含肢體失用、皮質(zhì)感覺障礙、異己肢中的2個(gè)及以上。認(rèn)知正常組[6]：(1)符合中國認(rèn)知和衰老研究組制定的劃界標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)簡易智能狀態(tài)檢查量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表評估評分正常者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)為避免青春期發(fā)育或正常腦老化對認(rèn)知功能影響，受測者年齡選擇在18歲至70歲之間；(2)患有影響大腦認(rèn)知功能疾病患者；(3)藥物及酒精依賴者；(4)無精神科疾病(如精神分裂癥或嚴(yán)重情感障礙史等)；(5)合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如腦卒中、顱外傷、顱內(nèi)感染、腫瘤、癲癇)的患者。

1.2 研究方法

評估開始前，告知受測者需要認(rèn)知功能檢查，獲得受測者知情同意，為避免影響認(rèn)知功能檢查的結(jié)果可靠性，所有受測者均通過焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)與抑郁自評量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)評定情緒，排除情緒障礙影響認(rèn)知功能評定。選擇2名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對神經(jīng)心理量表評分、診斷進(jìn)行審核。

1.2.1 資料收集 收集所有患者一般資料：年齡、性別及受教育程度等。

1.2.2 總體認(rèn)知功能評估 采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)評估三組受測者的總體認(rèn)知功能。MoCA量表總分30分，得分越低認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重，參考值符合首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中國認(rèn)知和衰老研究組制定的劃界標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.3 執(zhí)行功能評估 采用順向數(shù)字廣度、逆向數(shù)字廣度、連線測試A(Trail Making Test-A，TMT-A)和連線測試B(Trail Making Test-B，TMT-B)量表進(jìn)行評估。

1.2.4 MRI與DTI檢測 影像學(xué)檢查：使用德國西門子Trio Tim 1.5T MRI掃描儀，8通道頭部線圈；分別行自旋回波序列(spin echo sequence，SE)和快速自旋回波序列(fast spin echo sequence，TSE)掃描。DTI數(shù)據(jù)獲：DTI數(shù)據(jù)先采用 PANDA 軟件進(jìn)行預(yù)處理，然后利用 FMRIB 軟件包進(jìn)行基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)(tract based spatial statistics，TBSS)分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 各組資料分析 認(rèn)知正常組、CBS組在性別、年齡、受教育程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；CBS組、正常組在病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 CBS組和HC組一般資料比較

2.2 頭顱MRI 頭顱MRI影像學(xué)發(fā)現(xiàn)，CBS組(n=11)均顯示不對稱性皮質(zhì)萎縮，萎縮部位主要為病灶側(cè)運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、額顳頂葉和胼胝體部。其中受累左側(cè)8例，受累右側(cè)3例。由于受累右側(cè)3例數(shù)量太小，在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中意義不大，故本研究僅對受累左側(cè)8例作統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，研究語言功能和執(zhí)行功能與腦白質(zhì)纖維束FA、MD、AD、RD值之間的關(guān)系。

2.3 CBS組與認(rèn)知正常組執(zhí)行功能比較 CBS組和HC組執(zhí)行功能評分組間比較的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，順向數(shù)字廣度評分差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，逆向數(shù)字廣度、TMT-A連線正確條數(shù)和TMT-B連線正確條數(shù)評分差異比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 CBS組與認(rèn)知正常組執(zhí)行功能認(rèn)知比較

2.4 頭顱DWI

2.4.1 腦白質(zhì)纖維束各向異性分?jǐn)?shù)(fract ional anisotropy，F(xiàn)A)、平均彌散率(mean diffusivity，MD)、軸向擴(kuò)散率(axial diffusivity，AD)和徑向擴(kuò)散率(radial diffusivity，RD)分析結(jié)果 CBS組左側(cè)(病灶側(cè))和HC組左側(cè)皮質(zhì)脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、下縱束和胼胝體束FA值的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。CBS組左側(cè)(病灶側(cè))和HC組左側(cè)皮質(zhì)脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、 下縱束、 胼胝體束MD值、 AD值和RD值的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表4～表6)。

表3 CBS組和HC組腦白質(zhì)FA值比較

表4 CBS組和HC組腦白質(zhì)MD值比較(mm2/s，×10-3)

表5 CBS組和HC組腦白質(zhì)AD值比較(mm2/s，×10-3 )

表6 CBS組和HC組腦白質(zhì)RD值比較(mm2/s，×10-3)

2.4.2 CBS組執(zhí)行功能與腦白質(zhì)纖維MD值、AD值、RD值相關(guān)性結(jié)果 CBS組執(zhí)行功能評分與纖維束相關(guān)性結(jié)果：逆向數(shù)字廣度與病灶側(cè)上縱束RD值相關(guān)性分析結(jié)果，相關(guān)系數(shù)為r=-0.741(P=0.036)(見表7)。逆向數(shù)字廣度與病灶側(cè)上縱束RD值呈負(fù)相關(guān)(見圖1)。

圖1 CBS組逆向數(shù)字廣度與病灶側(cè)上縱束RD值相關(guān)性圖

表7 CBS組執(zhí)行功能與病灶側(cè)上縱束MD值、AD值和RD值相關(guān)性結(jié)果(n=8)

3 討 論

CBS多在成年后發(fā)病，發(fā)病年齡通常在60歲左右，平均發(fā)病年齡為63.5歲，范圍為45～77歲[7]。CBS多為散發(fā)性疾病，但也有文獻(xiàn)報(bào)道家屬聚集現(xiàn)象，男性和女性受影響程度相同[8]。CBS病情進(jìn)展較快，預(yù)后差，平均病程為6.6 y，范圍為2.0～12.5 y[9]。本研究CBS組中1例患者病程超過24 m，這可能與CBS在早期臨床癥狀不典型，診斷中不易被識(shí)別，常被誤診、漏診，部分患者到發(fā)病較長時(shí)間才得以確診。

執(zhí)行功能障礙是CBS重要的一個(gè)認(rèn)知障礙特征[10]，執(zhí)行功能是在執(zhí)行新的復(fù)雜任務(wù)期間協(xié)調(diào)認(rèn)知、情感和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的高階認(rèn)知過程的總稱，執(zhí)行功能依賴前額葉皮質(zhì)與其他皮質(zhì)及皮質(zhì)下區(qū)域之間存在動(dòng)態(tài)的交互作用[11]。既往研究表明前額葉受損是導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙的直接原因，同時(shí)執(zhí)行功能的實(shí)現(xiàn)依賴多條神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將執(zhí)行信息傳遞并反饋到多個(gè)認(rèn)知功能中樞(如視空間等)，通過這些認(rèn)知功能中樞發(fā)出指令，共同協(xié)調(diào)完成[12]。

在我們的研究中，選擇順向數(shù)字廣度、逆向數(shù)字廣度、連線測試A(TMT-A)和連線測試B(TMT-B)評估受測者的執(zhí)行功能。數(shù)字廣度測試主要針對評估受測者短時(shí)記憶和反應(yīng)速度能力。既往研究表明，逆向數(shù)字廣度測試與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性更強(qiáng)。這是因?yàn)轫樝驍?shù)字測試可靠性不高，偶然因素對測試結(jié)果影響較大，在測試時(shí)需要結(jié)合逆向數(shù)字測試同時(shí)評估。而逆向數(shù)字廣度測試與受測者情緒、教育程度影響較小，因而能客觀真實(shí)的評估受測者執(zhí)行功能[13]。我們通過神經(jīng)心理學(xué)量表評估，證實(shí)了CBS患者有明顯執(zhí)行功能障礙。TMT-A用于評價(jià)受測者的信息處理速度能力和注意力，TMT-B用于評價(jià)受測者的執(zhí)行功能，既往研究發(fā)現(xiàn)TMT-A和TMT-B能敏感反應(yīng)患者額葉功能受損情況[14]。同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)CBS患者在TMT-A和TMT-B的測試中耗時(shí)較長、錯(cuò)誤率較高，表明CBS患者信息處理速度能力、注意力執(zhí)行功能均受損，這與既往研究相符。其原因除額葉功能受損外，還可能與視覺注意力及視空間功能受損有關(guān)[15]。

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，我們對CBS的認(rèn)識(shí)也在不斷加深。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，隨著CBS疾病病程的不斷進(jìn)展，大腦半球兩側(cè)皮質(zhì)厚度與皮質(zhì)表面積出現(xiàn)不對稱變化減少，引起更為廣泛的皮質(zhì)和皮質(zhì)下退化模式，導(dǎo)致CBS患者晚期臨床表型復(fù)雜[16]。目前還不清楚CBS患者不對稱變性的發(fā)病機(jī)制，這可能需要更多的基礎(chǔ)研究去證實(shí)及探索。另外CBS的不對稱性萎縮特點(diǎn)，在其他的一些神經(jīng)退行性疾病中均可出現(xiàn)[17]。因此CBS的客觀準(zhǔn)確的臨床診斷，還需要結(jié)合萎縮的位置、CBS患者的病程及臨床表現(xiàn)等多種因素[18]。

通過DTI檢查發(fā)現(xiàn)，CBS組病灶側(cè)質(zhì)脊髓束、病灶側(cè)丘腦前輻射、病灶側(cè)扣帶束、病灶側(cè)上縱束、胼胝體束的纖維束FA值均低于HC組，其原因?yàn)镕A值與纖維束組織結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，在完整的纖維束中，水分子的擴(kuò)散具有較高的各向異性，而纖維束變性后，F(xiàn)A值減低，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，尚需要擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證[19]。腦白質(zhì)纖維束MD值敏感地反映大腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的完整性，AD值增加表示腦白質(zhì)纖維束軸突受損，RD值增加表示腦白質(zhì)纖維束髓鞘受損[20]。研究表明CBS組病灶側(cè)腦脊髓束、丘腦前輻射、扣帶束、上縱束、胼胝體束的白質(zhì)纖維束MD值、AD值和RD值較HC組均增加，說明CBS組腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)、纖維束軸突和纖維束髓鞘均受損，這與既往研究相符[21]。學(xué)者推測CBS患者腦白質(zhì)纖維束變性的原因可能與tau蛋白沉積聚集有關(guān)[22]。上縱束位于尾狀核外側(cè)投射纖維內(nèi)側(cè)、連接額葉與頂葉，本研究相關(guān)性分析結(jié)果表明，病灶側(cè)上縱束完整性的缺失與逆向數(shù)字廣度負(fù)相關(guān)[23]。相對于正常人群，CBS患者纖維束連接數(shù)量顯著減少，這表明CBS執(zhí)行功能障礙除受到額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)萎縮影響外，還受到白質(zhì)纖維束連接數(shù)量顯著減少造成皮質(zhì)之間動(dòng)態(tài)的交互連接作用受損的影響[24]。

CBS是一種罕見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，臨床尚無有效療法[25]。CBS患者灰質(zhì)與白質(zhì)受損是認(rèn)知功能受損主要原因，本研究表明除大腦額葉、顳葉、頂葉皮質(zhì)和基底神經(jīng)節(jié)受損外，神經(jīng)纖維束結(jié)構(gòu)連接異?？赡苁菍?dǎo)致CBS患者認(rèn)知功能障礙的原因之一，這對我們早期診斷及治療提供了新的方向[26]。目前CBS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍為病理活檢，因而使得患者生前診斷非常困難。由于CBS疾病較為少見，此次研究樣本量小，故本研究的結(jié)論有一定的局限性，未來需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證該結(jié)論[27]。

4 結(jié) 論

認(rèn)知功能障礙是CBS重要的臨床表現(xiàn)之一，通過神經(jīng)心理學(xué)量表的評估，CBS患者存在語言、執(zhí)行功能的障礙，且伴有腦白質(zhì)纖維束完整性的改變。CBS患者影像學(xué)表現(xiàn)常為不對稱性皮質(zhì)萎縮，纖維束結(jié)構(gòu)連接異?？赡苁菍?dǎo)致CBS患者執(zhí)行功能障礙的原因之一，這對我們早期診斷及治療提供了新的方向。