伴嚴(yán)重瘙癢的周?chē)窠?jīng)高興奮綜合征臨床及電生理研究

陳 琳， 陳 娜， 王 穎， 翦 凡， 張 磊， 楊 碩， 張?jiān)趶?qiáng)， 潘 華

周?chē)窠?jīng)過(guò)度興奮綜合征(peripheral nerve hyperexcitability syndrome，PNHS)是以自發(fā)或持續(xù)的肌肉顫搐、痙攣為主要表現(xiàn)的罕見(jiàn)周?chē)窠?jīng)綜合征[1]。其中，原發(fā)性的PNHS，主要包含 Isaacs 綜合征(Isaacs syndrome)、Morvan 綜合征(Morvan syndrome)和痙攣-束顫綜合征(cramp-fasciculation syndrome，CFS)，患者除運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的高興奮性癥狀外，多伴有自主神經(jīng)功能障礙，部分患者出現(xiàn)失眠或輕度精神認(rèn)知癥狀，除疼痛外，其他感覺(jué)異常并不多見(jiàn)[2～4]。

在此，我們報(bào)道我院收治的2例伴嚴(yán)重瘙癢的PNHS患者，總結(jié)其臨床特點(diǎn)、診療經(jīng)過(guò)及隨訪轉(zhuǎn)歸，結(jié)合文獻(xiàn)予以分析討論。旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，以及時(shí)有效地診治。

1 資料和方法

研究對(duì)象為2019年于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院就診的2例伴嚴(yán)重瘙癢的PNHS患者。收集患者的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、血清學(xué)指標(biāo)、電生理表現(xiàn)及治療、隨訪情況，同時(shí)結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié) 果

例1，男，60歲。因雙下肢肌肉不自主抽動(dòng)、疼痛2 m伴難以忍受的瘙癢1 m，2019年9月就診我院?；颊?019年7月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙小腿肌肉不自主抽動(dòng)，伴刀割樣疼痛，活動(dòng)后加重，休息不能緩解，睡眠中可也可出現(xiàn)上述表現(xiàn)；起病1 m后出現(xiàn)雙下肢瘙癢，無(wú)明顯皮疹，搔抓不可緩解，因瘙癢無(wú)法入睡。就診前10 d出現(xiàn)磨牙。患者發(fā)病初期多汗，后睡眠質(zhì)量差、大便干燥、小便次數(shù)增多。患者曾于2014年、2018年分別行胸腺瘤切除術(shù)，術(shù)后化療4次，具體用藥不詳。

查體除雙下肢皮膚明顯抓痕、結(jié)痂，部分肌群可見(jiàn)顫搐現(xiàn)象，余未見(jiàn)異常?；颊甙l(fā)病初期多汗，就診時(shí)皮膚未見(jiàn)明顯潮濕或干燥，皮膚劃痕征陰性。

肌電圖檢查(2019年9月)示：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)于左側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)及雙側(cè)脛神經(jīng)可見(jiàn)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potential，CMAP，M波)后發(fā)放電位(見(jiàn)圖1 A，C，E，G)，感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)正常。針極肌電圖檢查于左側(cè)三角肌、肱二頭肌、腓腸肌和右側(cè)脛前肌可見(jiàn)束顫、三聯(lián)束顫及肌顫搐電位。四肢交感皮膚反應(yīng)(sympathetic skin response，SSR)未引出。

患者中年男性，亞急性起病，病情進(jìn)展加重。表現(xiàn)為雙下肢疼痛伴肌肉不自主跳動(dòng)，病程中存在自主神經(jīng)癥狀，既往胸腺瘤病史，肌電圖運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)可見(jiàn)M波后發(fā)放電位、針極肌電圖可見(jiàn)束顫及肌顫搐電位，考慮診斷神經(jīng)性肌強(qiáng)直，病因考慮獲得性可能性大，需排除自身免疫相關(guān)、腫瘤相關(guān)?；颊叽舜涡夭緾T未見(jiàn)胸腺瘤復(fù)發(fā)，腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)明顯異常。血清及腦脊液神經(jīng)元抗原抗體譜未見(jiàn)異常。電壓門(mén)控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)相關(guān)抗體檢查提示血清學(xué)CASPR2抗體陽(yáng)性(1∶320)、LGI1抗體陽(yáng)性(1∶32)，腦脊液相關(guān)抗體陰性。

患者自免腦相關(guān)抗體陽(yáng)性，且存在失眠、情緒低落，考慮診斷Movan綜合征，但腦電圖及頭顱MRI未見(jiàn)明顯異常。認(rèn)知評(píng)估簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表27分/30分，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表17分/30分(大專(zhuān)學(xué)歷)，存在中度認(rèn)知功能障礙(視空間及執(zhí)行功能、注意力、延遲回憶受損明顯)。漢密爾頓抑郁量表21分，漢密爾頓焦慮量表21分，存在明顯的焦慮抑郁。匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)14分，睡眠受損；多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)提示快動(dòng)眼睡眠行為障礙。最終診斷為Morvan 綜合征，抗CASPR2/LGI-1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎[4，5]。

予以靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)0.4 g/(kg·d)治療5 d后，患者雙下肢瘙癢明顯緩解，VAS自評(píng)分由治療前7分降為1分。但肌顫搐及磨牙癥狀同前。繼以靜脈注射甲潑尼龍1000 mg/d沖擊治療3 d后，患者上肢(肱二頭肌及三角肌)肌肉顫搐緩解，但仍有下肢腓腸肌顫搐存在。甲潑尼龍減量至500 mg/d治療3 d、240 mg/d治療3 d、120 mg/d治療3 d后改為口服潑尼松片維持治療。病程中應(yīng)用氯硝西泮、加巴噴丁及文拉法辛進(jìn)行對(duì)癥治療。2 m后患者所有癥狀消失。

復(fù)查肌電圖(2019年11月)：上肢正中神經(jīng)、尺神經(jīng)M波后發(fā)放電位消失(圖1 B，D)，雙側(cè)脛神經(jīng)M波后發(fā)放電位較前減輕(圖1 F，H)；針極肌電圖檢查左側(cè)三角肌及肱二頭肌未見(jiàn)束顫及肌顫搐電位發(fā)放；四肢交感皮膚反應(yīng)可引出。

圖1 患者1治療前后的M波后發(fā)放電位

例2，女，37歲。于2019年9月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢脹痛，同時(shí)伴有下腹部及會(huì)陰部瘙癢，無(wú)明顯皮疹，搔抓不可緩解，自述難以忍受，無(wú)法入睡。次日進(jìn)展為全身酸痛，行走后雙下肢酸痛加重。1 m后出現(xiàn)雙小腿肌肉顫搐，運(yùn)動(dòng)后加重，并出現(xiàn)便秘及小便費(fèi)力；就診前半月出現(xiàn)雙下肢燒灼感及蟻行感，持續(xù)不緩解，伴有多汗。于2019年11月于我院就診，自發(fā)病以來(lái)精神差，睡眠差，體重減輕5 kg。查體可見(jiàn)皮膚潮濕，下腹部明顯紅色抓痕，雙下肢近端、遠(yuǎn)端肌肉顫搐，其他無(wú)異常。

肌電圖檢查(2019年11月)：神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)未見(jiàn)異常，雙側(cè)脛神經(jīng)及右側(cè)尺神經(jīng)F波檢測(cè)未見(jiàn)M波及F波后發(fā)放電位；針極肌電圖檢查右側(cè)三角肌，雙側(cè)腓腸肌靜息時(shí)可見(jiàn)束顫、多聯(lián)束顫和肌顫搐電位；SSR波幅降低。CPT檢測(cè)提示2000 Hz電流刺激感覺(jué)神經(jīng)纖維閾值降低(見(jiàn)表1)。

患者中年女性，急性起病，進(jìn)展性病程。表現(xiàn)為感覺(jué)異常、肌肉顫搐及出汗增多，肌肉抽搐于清醒和睡眠時(shí)均存在，結(jié)合肌電圖考慮神經(jīng)性肌強(qiáng)直。獲得性神經(jīng)性肌強(qiáng)直常與腫瘤及自身免疫疾病有關(guān)，患者CASPR2抗體陽(yáng)性，血清神經(jīng)元抗體譜抗Yo抗體弱陽(yáng)性。肺部CT發(fā)現(xiàn)殘存胸腺組織，但腫瘤標(biāo)志物及PET-CT未見(jiàn)明顯異常，頭顱MRI及腦脊液檢查均正常。婦科檢查排除生殖系統(tǒng)感染所致會(huì)陰部瘙癢。

最終診斷為Isaacs 綜合征[6，7]，予以IVIG 0.4 g/(kg·d)治療5 d后，患者癥狀改善不明顯，會(huì)陰部瘙癢嚴(yán)重，難以入睡，繼以靜脈注射甲潑尼龍1000 mg/d沖擊治療2 d后癥狀逐漸緩解，VAS自評(píng)分由10分改善為3分。甲潑尼龍減量至500 mg/d治療3 d、240 mg/d治療3 d、120 mg/d治療3 d后，口服甲潑尼龍及硫唑嘌呤維持治療?；颊卟〕讨袘?yīng)用氯硝西泮、卡馬西平、加巴噴丁及度洛西汀進(jìn)行對(duì)癥治療?；颊甙Y狀逐漸好轉(zhuǎn)，1 m后疼痛及瘙癢感消失，但偶有雙側(cè)小腿肌肉抽動(dòng)。于2020年8月復(fù)診，復(fù)查CASPR2抗體陰性。肌電圖檢查(2020年8月)：神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖檢測(cè)均未見(jiàn)異常，SSR正常。CPT檢測(cè)仍提示2000 Hz電流刺激感覺(jué)神經(jīng)纖維閾值降低。

3 討 論

2例患者臨床表現(xiàn)相似(見(jiàn)表2)，病程中均出現(xiàn)肢體肌肉顫搐、疼痛，出汗、二便異常、睡眠障礙，以及焦慮不安等情緒改變，并伴有顯著瘙癢；病例2還出現(xiàn)雙下肢皮膚的蟻?zhàn)吒?。這種涵蓋感覺(jué)異常的周?chē)窠?jīng)高興奮綜合征在臨床并不多見(jiàn)。

表2 患者的臨床及實(shí)驗(yàn)室資料

注：治療前左側(cè)正中神經(jīng)(A)、左側(cè)尺神經(jīng)(C)、左側(cè)脛神經(jīng)(E)及右側(cè)脛神經(jīng)(G)均可見(jiàn)M波后發(fā)放電位的存在，F(xiàn)波無(wú)法辨認(rèn)。治療后，正中神經(jīng)(B)與尺神經(jīng)(D)M波后發(fā)放電位消失，F(xiàn)波可辨認(rèn)。脛神經(jīng)(F、H)M波后發(fā)放電位仍存在，但較前緩解

瘙癢是一種引起患者強(qiáng)烈搔抓的感覺(jué)體驗(yàn)，通常由皮膚疾病或系統(tǒng)疾病造成，神經(jīng)功能異常及心理疾病亦可引起瘙癢[8]。神經(jīng)病理性癢為神經(jīng)系統(tǒng)功能異常造成，中樞神經(jīng)系統(tǒng)或周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)均可參與其中[9]。癢的傳遞有其特定的神經(jīng)通路[10]，神經(jīng)性瘙癢可由其感覺(jué)神經(jīng)通路上任何部位的異常所引起[11]。以往研究認(rèn)為無(wú)髓鞘的C纖維是調(diào)節(jié)癢感覺(jué)的主要纖維[9]，而隨著研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，粗髓鞘的A纖維也參與到癢感覺(jué)的獲取[12]。本研究中兩例患者周?chē)窠?jīng)的遠(yuǎn)端感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)均正常，不能解釋其嚴(yán)重瘙癢表現(xiàn)，但SSR存在不同程度的受累，提示與以往研究C類(lèi)纖維受累相符；另外病例2 CPT檢測(cè)雙下肢感覺(jué)神經(jīng)纖維2000 Hz電流刺激閾值降低，提示Aβ粗有髓感覺(jué)纖維興奮性升高，可能參與到該患者瘙癢的形成，這是常規(guī)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)所不能體現(xiàn)的。

近年來(lái)研究顯示，感覺(jué)神經(jīng)元的敏化參與到瘙癢的形成。神經(jīng)細(xì)胞中瞬時(shí)受體電位通道(transient receptor potential channel，TRPC)A1(TRPA1)和V1(TRPV1)與瘙癢關(guān)系緊密，其開(kāi)放引起Ca2+內(nèi)流，調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性[13]。TRPV1主要介導(dǎo)組胺性瘙癢，其治療主要應(yīng)用抗組胺藥；而TRPA1主要介導(dǎo)非組胺性瘙癢，與其他炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)[14]。加巴噴丁可通過(guò)調(diào)節(jié)電壓門(mén)控的鈣離子通道減少Ca2+內(nèi)流，降低神經(jīng)的興奮性，但本文兩例患者單獨(dú)使用加巴噴丁并不能很好改善瘙癢癥狀。

另外，由于K通道在穩(wěn)定神經(jīng)元膜電位和調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性方面的重要作用，研究發(fā)現(xiàn)背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia，DRG)神經(jīng)元的K通道參與神經(jīng)性瘙癢。敲除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物DRG神經(jīng)元中特定K通道的必須亞基[15]或抑制特定K通道的功能[16]均可通過(guò)提高DRG神經(jīng)元的興奮性誘發(fā)瘙癢。那么，CASPR2作為VGKC功能復(fù)合體的重要組成，其抗體是否可能造成傳遞癢的感覺(jué)神經(jīng)元興奮性升高呢？

最新研究表明，CASPR2抗體可以直接作用于DRG神經(jīng)元的CASPR2胞外段，從而阻斷VGKC復(fù)合體的形成，下調(diào)神經(jīng)元胞膜上電壓門(mén)控K通道亞基1(Kv1)的表達(dá)，從而上調(diào)DRG神經(jīng)元興奮性[17]，并最終造成脊髓背角的中樞敏化。同時(shí)，既往研究在探討咪喹莫特所致嚴(yán)重瘙癢的機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，其可抑制小鼠DRG神經(jīng)元Kv1的功能[18]。因此，我們推測(cè)CASPR2抗體可能同樣敏化DRG中傳遞癢的神經(jīng)元，從而引發(fā)嚴(yán)重瘙癢。病例2中Aβ粗有髓纖維感覺(jué)興奮閾值降低，可能是DRG中相應(yīng)大直徑神經(jīng)元敏化的結(jié)果。

CASPR2抗體所致K通道的異常同樣介導(dǎo)了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的高興奮。由于神經(jīng)軸突末端缺乏髓鞘保護(hù)且血-神經(jīng)屏障薄弱[19]，因而CASPR2更易與其抗體結(jié)合，下調(diào)VGKC復(fù)合體在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突末端的表達(dá)[20]，電生理上表現(xiàn)為M波后發(fā)放電位，臨床上因放電頻率的不同表現(xiàn)為肌肉顫搐、痙攣或僵直。本研究?jī)衫颊呔霈F(xiàn)肌肉顫搐。

LGI1是一種神經(jīng)元分泌蛋白，主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)海馬及顳葉皮質(zhì)，參與突觸前膜VGKC向突觸后膜傳遞抑制信號(hào)，LGI1抗體干擾其功能影響神經(jīng)元抑制信號(hào)的突觸傳遞，最終引起神經(jīng)元興奮性增高[21，22]。病例1可檢出LGI1抗體，臨床表現(xiàn)存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失眠、記憶力減退和認(rèn)知障礙等。

以往也有研究發(fā)現(xiàn)有疼痛表現(xiàn)的CASPR2抗體陽(yáng)性的Morvan綜合征患者，存在小纖維神經(jīng)受累的證據(jù)[23]，另外在小纖維神經(jīng)病(small fiber neuropathy，SFN)的研究中也發(fā)現(xiàn)，有50%的患者存在CASPR2抗體陽(yáng)性[24]。這與本文兩例患者SSR異常相一致。

關(guān)于兩例患者治療和隨訪，病例1既往診斷并治療胸腺瘤，病例2可見(jiàn)殘留胸腺。本病和胸腺瘤及自身免疫障礙有一定的關(guān)系。本研究?jī)衫颊邔?duì)免疫治療反應(yīng)較好與文獻(xiàn)報(bào)道一致[25]。該兩例患者瘙癢、疼痛、自主神經(jīng)癥狀及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)高興奮性的表現(xiàn)在IVIG及類(lèi)固醇激素治療后緩解或消失，繼續(xù)行免疫抑制治療后達(dá)到進(jìn)一步改善。

綜上所述PNHS的表現(xiàn)形式多樣，可有周?chē)\(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)高興奮性的表現(xiàn)如肌肉顫搐、疼痛等及中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)如認(rèn)知、情緒、睡眠障礙等。以往對(duì)該類(lèi)疾病中的瘙癢研究不足，推測(cè)該類(lèi)患者的瘙癢為神經(jīng)病理性瘙癢，與CASPR2抗體導(dǎo)致的神經(jīng)功能異常有關(guān)，免疫治療后緩解。早期識(shí)別該類(lèi)患者，及時(shí)行血清學(xué)相關(guān)抗體檢測(cè)及肌電圖檢查有助于早期診斷和治療。