腹壁子宮內膜異位癥病灶透明細胞改變1例

郝洋，趙楠楠，劉聰慧，唐慧，王艷敏，陳燕

063000 河北 唐山，華北理工大學附屬醫(yī)院 婦科(郝洋、趙楠楠、劉聰慧、王艷敏、陳燕),病理科(唐慧)

腹壁子宮內膜異位癥(abdominal wall endometriosis，AWE) 是指具有生長功能的子宮內膜細胞、腺體和間質，異位到腹膜外的腹壁組織中，隨月經周期發(fā)生形態(tài)變化，從而導致的一類婦科疾病，多見于育齡期經產婦，病灶部位慢性疼痛是其常見癥狀[1-6]。雖然其組織學上表現(xiàn)為良性，但異位的子宮內膜可以浸潤并破壞周圍組織，經治療后極易復發(fā),這些生物學行為與惡性腫瘤類似，而且的確有一定比例的內膜異位癥發(fā)生組織學改變，成為惡性腫瘤[7]。大多數情況下，在46～55歲的女性中子宮內膜異位癥病灶檢測到子宮內膜化生發(fā)生率為34.61%，其次是36～45歲的女性，發(fā)生率為30.76%。最常見的化生類型是纖毛化生，約占34.61%，透明細胞化生的發(fā)生率為11.53%[8]。本文對我院收治的AWE病灶透明細胞改變1例進行分析并結合文獻討論子宮內膜異位癥透明細胞改變的病理特征，AWE相關病變的臨床診斷及治療。

1 臨床資料

患者，女，46歲，因發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤伴痛經9年，痛經加重伴月經增多6個月于2021年6月8日就診于華北理工大學附屬醫(yī)院婦科。患者于2000年在外院行剖宮產術。腹部查體：下腹膨隆，下腹部恥骨聯(lián)合上緣2 cm處可見一長約12 cm的橫行手術瘢痕，左下腹近瘢痕處可觸及一質硬結節(jié)，結節(jié)位于皮下，直徑3 cm，邊界清，活動度欠佳，輕壓痛，無局部皮膚顏色改變。婦科查體：子宮前位，增大如孕4個月大小，質硬，表面可觸及多個包塊，最大者位于子宮右前壁下段，質硬，大小約10 cm×8 cm，活動度欠佳，輕壓痛，子宮活動度尚可，輕壓痛。陰道B超提示：子宮體積增大，前壁肌層厚約7.13 cm，子宮肌層可見多個低回聲，較大者位于前壁，大小約8.09 cm×8.29 cm，邊界尚清，形態(tài)尚規(guī)整，彩色多普勒血流顯像未見明顯血流信號。初步診斷：1)子宮腺肌?。?)子宮多發(fā)肌瘤；3)腹壁子宮內膜異位癥？追問病史，患者腹壁結節(jié)于2個月前出現(xiàn)并逐漸增大，伴有壓痛，結節(jié)大小不隨月經周期改變。入院后于2021年6月10日行全麻下手術探查，術中見子宮不規(guī)則增大如孕5個月大小，質硬，前壁為著，表面多發(fā)瘤體，較大者位于前壁，直徑約8 cm；腹壁包塊為白色囊實性包塊，約3 cm×3 cm×4 cm大小，位于左側腹壁腹直肌前鞘外，近剖宮產瘢痕處，與周圍組織分界清晰，切開可見多發(fā)囊性藍紫色病灶。行經腹全子宮切除術+雙側輸卵管切除術+腹壁子宮內膜異位灶切除術，術后病理：(全子宮+雙側輸卵管)增生期圖像子宮內膜，子宮腺肌癥；慢性子宮頸炎。雙側輸卵管未見明顯異常。(腹壁結節(jié))子宮內膜異位結節(jié)，部分細胞胞漿透明或呈鞋釘樣，免疫組化：NapsinA(+)、HNF-1β(+)、CD10(+)。結合形態(tài)及免疫組化考慮為腹壁內膜異位灶內膜細胞透明改變(圖1)。經北京協(xié)和醫(yī)院會診，透明改變的成分少，細胞異型性小，并且沒有核分裂像，符合透明細胞改變。考慮腹壁透明細胞癌多來自于子宮內膜異位灶，未來有癌變風險，建議行進一步手術治療，并進行定期隨訪。依據會診意見，于2021年7月21日行腹腔鏡下雙側卵巢切除術+腹壁內膜異位灶擴大切除術。術后腹壁內膜異位灶周圍組織病理免疫組化提示：CD99(+)、CR(+)、CK(+)、Vimentin(+)、α-inhibin(+)、NapsinA(-)、HNF-1β(-)、CD10(-)，診斷為：腹壁內膜異位灶透明細胞改變。暫無需補充治療。術后門診隨訪1年，未見復發(fā)。

圖1 腹壁子宮內膜異位灶病理圖片F(xiàn)igure 1.Postoperative Pathological Images of the Resected Peritoneal Endometriosis Foci (HE,×20)A.Some epithelial cells had clear cytoplasm and mild nuclear atypia;B.Some ectopic endometrial epithelial cells are shot-like (as indicated by the arrows).

2 討 論

2.1 子宮內膜細胞化生的病理學特征

在罕見的情況下，子宮內膜腺體可發(fā)現(xiàn)透明胞質、含糖原和空洞核的多邊形細胞，稱為透明細胞化生[9]。子宮內膜細胞的“化生”與傳統(tǒng)化生概念略有不同，它不是一種真正的化生，而只是代表細胞胞質的改變?；姆秶菙祩€小病灶，也可累及大部分子宮內膜。此病變常與子宮內膜增生相伴隨，造成復雜的酷似于癌的組織現(xiàn)象，可能與兩者都處在雌激素高水平狀態(tài)有關。透明細胞或分泌性化生很少見，在宮內妊娠或宮外妊娠的婦女中，子宮內膜有特征性的A-S反應(Arias-Stella Sign)，胞核大而畸形，同時細胞質有透明細胞化生改變。在非妊娠婦女，特別是接受性激素治療者，可見到子宮內膜透明細胞化生，需要與透明細胞癌鑒別[10]。子宮內膜化生常與子宮內膜增生和內膜樣腺癌 (I型癌)伴隨，與I型癌和癌前病變關系密切[11]。一組來自羅馬尼亞的大型研究對2004至2008年5年間該機構的624例子宮內膜增生病例進行回顧分析[12]。結果顯示超過一半的內膜增生伴有化生改變。透明細胞化生主要見于復雜性增生。

異位的子宮內膜因長期受到雌激素影響，也可發(fā)生細胞透明改變[13]，所以化生現(xiàn)象也與子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)、非典型子宮內膜異位癥(atypical endometriosis,AEMs)及EMs相關卵巢癌有密切關系[14]。內膜化生見于退行性改變/修復、激素刺激、腫瘤這3種情況。從子宮內膜良性病變到惡性腫瘤都可以發(fā)生化生的改變。腫瘤形成過程中的基因異常可能也是導致化生的原因之一[11]。

子宮內膜異位灶惡變率為0.7%～1.0%。1925年Sampson博士[15]首次描述了異位的子宮內膜病灶具有轉化為惡性腫瘤的能力,1988年LaGrenade等[16]首先提出“AEMs”的概念。一些學者認為，AEMs代表了內膜異位癥由良性向惡性發(fā)展的一個過渡狀態(tài)，可認為是內膜異位癥惡性轉化的癌前病變[14]。自首次報告子宮內膜異位灶惡變的病例以來，在國內外報道的相關病例中，透明細胞癌是最常見的組織學亞型，其次為子宮內膜樣癌[17]。

2.2 AWE透明細胞改變的診斷、鑒別診斷

Hendrickson等[18]認為鞋釘狀細胞化生，透明細胞化生的細胞核無異型性及沒有核分裂。但也有學者認為，透明細胞伴核異型性和組織學上透明細胞排列的腺體擁擠，也不應診斷為癌，除非有復雜的腺結構或結締組織增生反應，這樣做是為了避免過度治療[19]。

透明細胞改變通常要與透明細胞癌鑒別，目前流行的觀點是診斷主要靠結構特征。透明細胞癌可表現(xiàn)為核大、染色質塊狀且分布不規(guī)則、核多形性和核仁突出等，但最可靠的依據是找到浸潤及其表現(xiàn)形式[20]。Hendrickson等[21]認為除了細胞異型性外，腺癌的診斷標準還應包括以下的結構特征:1)融合的復雜腺體間間質少，腺體與間質的比例明顯增大；2)腺中腺構型，常伴許多乳頭狀突起和細胞胞橋；3)細胞復層(至少局部如此)。

2.3 腹壁內膜異位癥透明細胞改變的性質

子宮內膜化生/反應性改變(endometrial metaplastic/reactive changes，EMRC)共分為七類：桑葚狀和鱗狀上皮化生、乳頭狀化生、纖毛細胞化生、嗜酸性細胞化生、粘液細胞化生、靴釘狀細胞化生、透明細胞化生[18]。桑葚狀和鱗狀上皮化生、纖毛細胞和粘液細胞化生可以被認為是“真正的”化生，因為它們反映了向另一種類型的上皮細胞的分化。乳頭狀、嗜酸性、靴釘狀和透明細胞化生通常被認為是“反應性改變”，即反映組織損傷和修復的非特異性改變[22]。EMRC可疊加于子宮內膜不典型增生和子宮內膜樣癌;在這些病例中，結構的復雜性對于識別癌前/惡性病變至關重要，例如腺體擁擠和乳頭狀突起[23-26]。在一項研究中[27]，應用免疫組化的方法，對20例與子宮內膜惡性腫瘤/癌前病變共存的結構不復雜的EMRC、20例不與腫瘤共存的EMRC和8例復雜化生病變進行了評估，結果顯示：與子宮內膜惡性腫瘤及癌前病變相關的EMRC在細胞異型性中表現(xiàn)出明顯的核異型性的同時，其免疫表型表現(xiàn)也有異常，主要表現(xiàn)為彌漫性p16表達、類似突變模式的p53表達和不同程度的Ki67增加，這幾項是反映細胞增殖的重要指標。但該研究評估了幾種子宮內膜癌的標記物，包括PTEN缺失、MMR缺失、核β-catenin表達(在不典型增生和子宮內膜樣癌中常見)、p53突變模式(漿液性癌的標記物)、Napsin A和AMACR陽性(透明細胞癌的確診證標記物)在EMRC中沒有發(fā)現(xiàn)。伴隨子宮內膜癌和癌前病變的EMRC可能表現(xiàn)出明顯的核非典型性和類似于漿液性癌的異常表型;然而，缺乏有絲分裂活性和致癌相關標志物以及與腫瘤非相關EMRC的相似性支持它們是良性反應性變化。相比之下，復雜的化生病變往往顯示PTEN缺失，即使沒有明顯的異型性和增殖增加，這支持了結構復雜性是定義EMRC癌前潛能的關鍵因素。結合該患者免疫組化結果，雖然腹壁內膜異位結節(jié)的透明細胞癌特異性標志物為陽性，但因組織學異型性輕，暫不予腹壁透明細胞癌診斷。

2.4 AWE的臨床表現(xiàn)及輔助檢查

約40%～65%的 AWE 患者有下腹部手術史，以剖宮產手術最常見，也可見于子宮切除術，甚至出現(xiàn)于腹腔鏡手術的套管針切口處[28]。典型的體征為腹部可捫及圓形或橢圓形的質硬結節(jié)，結節(jié)表面不規(guī)則，與周圍組織粘連不可推動，邊界欠清，部分可有觸痛。若結節(jié)位于腹壁深部，則腫物邊界不易觸清，小于1 cm結節(jié)于腹壁多不易觸及[29]。結節(jié)直徑隨月經出現(xiàn)周期性變化，除此以外，患者還會出現(xiàn)局部皮膚顏色變化，例如，患者在月經期間出現(xiàn)腹壁瘀斑或瘢痕色素沉著，但這屬于極其罕見的情況[30]。Zhang等[31]的一項研究表明，幾乎所有的AWE患者就診的主要原因是腹部腫塊(98.5%)，其次是周期性疼痛(86.9%)。腫塊的數量不等，有95%的受試者只有一個腫塊。故剖宮產史、月經相關的周期性疼痛和手術瘢痕處結節(jié)稱為AWE患者的三聯(lián)征[32]。而AWE發(fā)生惡變的患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，通?？捎诟贡谟|及質硬包塊，且包塊體積不斷增大[28]。在各種影像學檢查中，超聲檢查作為一種便宜、簡單、無創(chuàng)的檢查方法，是評估腹壁病變的首選方法。除此之外，MRI及CT也能進一步確定病灶范圍及性質[32]。

2.5 AWE的治療

通常藥物治療效果不好?？诜茉兴帯⒃型虶nRH-a可一定程度上改善患者慢性腹痛的癥狀，但并不能使腹壁結節(jié)縮小。目前AWE確診后仍以手術治療為主。手術治療的目的為切凈病灶、減少復發(fā)、預防惡變。手術時應注意完整切除病灶，盡可能避免AWE復發(fā)。如手術切除病灶較大，尤其是直徑≥3cm時，腹壁缺損較多，應放置補片恢復腹壁完整性。手術傷口護理極其重要，術后采取加壓包扎的方式，以防止傷口出血。放置補片者建議負壓引流，減少創(chuàng)面積液，促進手術創(chuàng)面愈合[29]。由于AWE的細胞化生及惡變的臨床表現(xiàn)及輔助檢查缺乏特異性，病理診斷為金標準，故診斷往往具有滯后性，如AWE發(fā)生惡變，患者通常需要進一步手術及進行后續(xù)的放化療[32]。對于疑似AWE的患者可在術前行細針穿刺活檢[5]，可依據穿刺結果提前規(guī)劃手術范圍。大量調查結果顯示，短時間內復發(fā)或生長迅速的腹壁腫塊，應盡早手術，避免發(fā)生惡變。該患者腹壁腫塊于2個月內出現(xiàn)并增大至直徑3 cm，術后病理提示AWE透明細胞改變，經北京協(xié)和醫(yī)院會診，考慮未來有癌變風險，進一步手術切除雙側卵巢并行腹壁內膜異位灶擴大切除術，避免病灶復發(fā)及惡變。

2.6 預防

AWE與婦產科手術關系密切，尤其是剖宮產術，行剖宮產術時，術中應注意保護切口；若非必要，縫合子宮時盡量避免穿透宮腔，關閉腹膜后用生理鹽水反復徹底沖洗腹壁切口，最重要的是我們應嚴格控制剖宮產指征，減少無指征剖宮產。以上措施對于減少AWE發(fā)生具有重要意義[33]。

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