基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的藥物相互預(yù)測方法

馬怡青 蔡美玲 陳明 成明俊

摘要：藥物-藥物相互作用（Drug-drug interactions， DDIs）指病人在一定時(shí)間內(nèi)服用兩種及以上藥物后藥物產(chǎn)生的復(fù)合效應(yīng)，可表現(xiàn)為藥性增強(qiáng)或減弱。本文提出一種基于圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測方法，在已有藥物間相互作用基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)特征等屬性，分進(jìn)行藥物間相互作用預(yù)測實(shí)驗(yàn)。

關(guān)鍵詞：藥物相互預(yù)測;圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò);符號(hào)網(wǎng)絡(luò);深度學(xué)習(xí)

中圖分類號(hào)：TP391? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1009-3044（2022）18-0061-03

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

1 引言

藥物-藥物相互作用（Drug-drug interactions， DDIs）指的是兩種及以上藥物混合使用時(shí)藥物產(chǎn)生的副作用效果[1]，具體可表現(xiàn)為藥效增強(qiáng)或藥效減弱作用。這種現(xiàn)象在現(xiàn)實(shí)用藥中表現(xiàn)為藥性、毒性等增強(qiáng)或減弱。如果將藥物間的增強(qiáng)關(guān)系視為是正向作用，減弱關(guān)系視為是負(fù)向作用，那么藥物間相互作用關(guān)系可以使用一張圖的鄰接表進(jìn)行表示。

假定使用圖[G（D，E）]來表示一個(gè)DDIs網(wǎng)絡(luò)，其中[D=d1，d2，...，dm]集合， 表示大小為[m]的藥物結(jié)點(diǎn)[d]集合;[E]表示藥物結(jié)間關(guān)系，如圖1所示。圖中，結(jié)點(diǎn)1和結(jié)點(diǎn)2間存在已證明的增強(qiáng)關(guān)系;結(jié)點(diǎn)2和結(jié)點(diǎn)3間存在已證明的減弱關(guān)系，而結(jié)點(diǎn)1和結(jié)點(diǎn)3間的關(guān)系是未知。通常，圖[G（D，E）]可以用一個(gè)[m×m]的鄰接對(duì)稱矩陣[Am×m=aij]表示，如式（1）所示，1表示藥物結(jié)點(diǎn)間存在增強(qiáng)關(guān)系，-1則為減弱關(guān)系，0則為未知。預(yù)測實(shí)驗(yàn)是根據(jù)此鄰接矩陣中的非0元素信息，對(duì)0值元素預(yù)測。

[A=0100010-1000-10010000-1001-10]? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? （1）

2 相關(guān)工作

對(duì)于藥物間相互作用預(yù)測，生物實(shí)驗(yàn)雖然準(zhǔn)確，但成本高、耗時(shí)久。計(jì)算方法相反，所以在工業(yè)界和學(xué)術(shù)界取得很大關(guān)注。多數(shù)現(xiàn)有的基于深度學(xué)習(xí)的預(yù)測方法，主要為傳統(tǒng)的二值預(yù)測，即預(yù)測某一藥物對(duì)間產(chǎn)生DDIs的可能性。Liu等人利用隨機(jī)森林預(yù)測模型結(jié)合多特征進(jìn)行藥物相互作用預(yù)測[2];Liu等人基于膠囊網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)路由機(jī)制對(duì)文本中的藥物相互作用關(guān)系進(jìn)行抽取[3];Feng等人結(jié)合圖卷積網(wǎng)絡(luò)GCN和深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)DNN進(jìn)行藥物相互預(yù)測[4]?？紤]DDIs更具體的增強(qiáng)或減弱作用，必須綜合考慮DDIs網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。本文通過使用流行的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型—SGCN模型，在式（1）定義的符號(hào)網(wǎng)絡(luò)上進(jìn)行藥物間相互作用預(yù)測。

3 基于結(jié)點(diǎn)嵌入的DDIs預(yù)測框架

結(jié)點(diǎn)嵌入的目標(biāo)是對(duì)結(jié)點(diǎn)進(jìn)行編碼，生成一種結(jié)點(diǎn)的特征向量表示，這種向量表示不僅應(yīng)體現(xiàn)結(jié)點(diǎn)的自身屬性，同時(shí)應(yīng)能反應(yīng)圖中結(jié)點(diǎn)間鄰居關(guān)系?？紤]到已知的藥物間相互作用關(guān)系和藥物自身的特征表示，本文分兩步驟來解決DDIs預(yù)測問題，如圖2所示：

Step1特征提?。横槍?duì)給定的鄰接對(duì)稱矩陣[A]和對(duì)應(yīng)結(jié)點(diǎn)的特征矩陣[T]，通過圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，針對(duì)所有藥物結(jié)點(diǎn)得到一種低維向量表示[Z]，[F1=A，T→Z]。

Step2相互作用預(yù)測：對(duì)任何一對(duì)藥物結(jié)點(diǎn)對(duì)[di]和[dj]，將它們的低維向量表示[Zi]和[Zj][Zi，Zj∈Z]進(jìn)行拼接作為藥物節(jié)點(diǎn)對(duì)的特征表示，使用線性分類器對(duì)[di]和[dj]的相互作用關(guān)系進(jìn)行類別預(yù)測，[F2：（Zi，Zj）→0，1，-1]。

本文使用線性回歸模型對(duì)藥物間相互關(guān)系類型的進(jìn)行預(yù)測。對(duì)藥物節(jié)點(diǎn)對(duì)的特征表示，通過線性分類器將它映射到3種情況{0，1，-1}，保留正負(fù)情況中較大概率一方作為結(jié)果。

3.1 基于SGCN的結(jié)點(diǎn)嵌入

傳統(tǒng)的圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)例如GCN[5]，只考慮結(jié)點(diǎn)間是否有邊，即鄰接矩陣元素只考慮0或1，不適用于符號(hào)預(yù)測。

SGCN理論[6]出自平衡理論。平衡理論認(rèn)為“朋友的朋友是朋友”而“朋友的敵人是敵人”。假設(shè)從結(jié)點(diǎn)[i]出發(fā)，經(jīng)過[l]條邊可以抵達(dá)結(jié)點(diǎn)[j]，若此路徑包含偶數(shù)條負(fù)邊，則[j∈Bi（l）]，即結(jié)點(diǎn)[j]屬于結(jié)點(diǎn)[i]的[l]層朋友集合;若此路徑包含奇數(shù)條負(fù)邊，則[j∈Ui（l）]，即結(jié)點(diǎn)[j]屬于結(jié)點(diǎn)[i]的[l]層敵人集合。

假設(shè)[h0i]是結(jié)點(diǎn)[i]的原始特征，維度大小為[din]。SGCN模型中結(jié)點(diǎn)[i]第一層隱藏層輸出分別考慮它的直接朋友和直接敵人的特征表示，定義如式（2）：

[hB（1）i=σ（WB（1）[j∈N+ih（0）jN+i，h（0）i]），hU（1）i=σ（WU（1）[k∈N-ih（0）kN-i，h（0）i]）] （2）

其中[σ]是一個(gè)非線性激活函數(shù)，在實(shí)現(xiàn)中選用ReLu函數(shù)。[WB1，WU1∈Rdoutx2din]是模型分別針對(duì)結(jié)點(diǎn)[i]的直接朋友集合[Bi（1）]和直接敵人集合[Ui（1）]的變換矩陣，[dout]是隱藏層輸出向量的長度。

結(jié)點(diǎn)[i]的第[l]層表達(dá)以迭代方式同時(shí)考慮[l-1]層鄰結(jié)點(diǎn)的朋友集合、敵人集合和自身表達(dá)。聚合公式如式（3）：

[hB（l）i=σ（WB（l）[j∈N+ihB（l-1）jN+i，k∈N-ihU（l-1）kN-i， hB（l-1）i]）， ]

[hU（l）i=σ（WU（l）[j∈N+ihU（l-1）jN+i，k∈N-ihB（l-1）kN-i，hU（l-1）i]）]? ? ? （3）

其中[ WBl，WUl∈Rdoutx3din]。

經(jīng)過兩次聚合，可以獲取藥物結(jié)點(diǎn)[i]的兩個(gè)隱藏層表示，稱為[hB（2）i]和[hU（2）i]，這里將這兩個(gè)隱藏層輸出進(jìn)行拼接作為結(jié)點(diǎn)的低維特征向量[Zi]。

4 實(shí)驗(yàn)

4.1實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集

本文使用了來自四篇DDIs預(yù)測相關(guān)性的論文中提供的不同數(shù)據(jù)，包括4個(gè)數(shù)據(jù)集，如表1所示。其中， DB1有603個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)[1]; DB2有568個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)[7]; DB3有1562個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)，附有881維的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征和1642維的藥物捆綁蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征[8]，都是二值信息; DB4[4]有1934個(gè)藥物節(jié)點(diǎn)。

4.2實(shí)驗(yàn)設(shè)置

本文選取了通用的評(píng)價(jià)指標(biāo)來對(duì)本文提出的算法進(jìn)行性能評(píng)估，包括精確度（accuracy）、準(zhǔn)確率（precision）、召回率（recall）、[F1]指標(biāo)和AP指標(biāo)，同時(shí)還計(jì)算AUC和AUPR值。

以上指標(biāo)中，有一部分計(jì)算結(jié)果是針對(duì)模型的預(yù)測得分。本文考慮兩種角度的預(yù)測打分，一類是根據(jù)線性分類器得到的預(yù)測概率進(jìn)行計(jì)算打分（連續(xù)值），一類是將對(duì)線性分類器得到的預(yù)測概率進(jìn)行處理，選擇正負(fù)邊中概率較大的一方作為最終預(yù)測結(jié)果作為分?jǐn)?shù)。

5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

5.1 SGCN參數(shù)調(diào)諧

參數(shù)設(shè)置上，本文使用格點(diǎn)搜索的方法，尋找最優(yōu)指標(biāo)對(duì)應(yīng)的參數(shù)。降低后的維度分別為：8、16、32、64、128、256。

綜合參數(shù)調(diào)諧結(jié)果，本文后續(xù)實(shí)驗(yàn)主要基于DB3進(jìn)行，SGCN最優(yōu)的參數(shù)設(shè)置：降低后的維度為256時(shí)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果相較于其他參數(shù)設(shè)置，表現(xiàn)出更好的綜合指標(biāo)結(jié)果。

5.2 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，藥物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特征等特征比較

實(shí)驗(yàn)基于DB3數(shù)據(jù)集進(jìn)行參數(shù)比較和指標(biāo)評(píng)估。藥物的特征的包括：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、藥物的蛋白質(zhì)屬性特征以及基于SSE方法生成的藥物在網(wǎng)絡(luò)中產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)特征[6]。

實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)PubChem特征單獨(dú)使用時(shí)，指標(biāo)結(jié)果差于其他兩種特征單獨(dú)使用情況，藥物的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)DBP特征和藥物在網(wǎng)絡(luò)中的位置信息SSE特征表現(xiàn)出相似的指標(biāo)結(jié)果。指標(biāo)結(jié)果波動(dòng)情況也是PubChem在低維度時(shí)波動(dòng)最大，SSE會(huì)略優(yōu)于DBP特征。

同時(shí)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用線性分類器分類結(jié)果作為預(yù)測分?jǐn)?shù)時(shí)計(jì)算AUC指標(biāo)和AP指標(biāo)的結(jié)果會(huì)更優(yōu)。

表2是三種特征單獨(dú)使用，在最優(yōu)參數(shù)設(shè)置下的各指標(biāo)結(jié)果：

其中auc1表示使用預(yù)測結(jié)果作為預(yù)測分?jǐn)?shù)時(shí)AUC指標(biāo)的值，auc2則表示使用線性分類器分類分?jǐn)?shù)作為預(yù)測分?jǐn)?shù)時(shí)AUC指標(biāo)的值。以此類推其他指標(biāo)。

本文還考慮通過拼接這些特征得到更多的藥物信息進(jìn)行DDIs預(yù)測實(shí)驗(yàn)，這里使用最好預(yù)測效果的DBP和SSE進(jìn)行拼接然后實(shí)驗(yàn)，還考慮了將這三者進(jìn)行拼接進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示：

實(shí)驗(yàn)指標(biāo)和單獨(dú)采用SSE的情況沒有太高的優(yōu)化，側(cè)面反映SSE應(yīng)該是其中最有效果的特征信息。

表4是采用其他三個(gè)數(shù)據(jù)集得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和DB3的匯總，在這些實(shí)驗(yàn)中，統(tǒng)一使用了SSE特征作為藥物節(jié)點(diǎn)的輸入特征表示。

6 結(jié)束語

本文使用圖符號(hào)網(wǎng)絡(luò)模型在公開藥物數(shù)據(jù)集上進(jìn)行藥物相互關(guān)系預(yù)測實(shí)驗(yàn)：通過對(duì)于藥物結(jié)點(diǎn)間正向邊和負(fù)向邊的不同處理聚合藥物圖中藥物鄰接點(diǎn)信息，獲得藥物的嵌入特征表達(dá);通過拼接兩個(gè)藥物結(jié)點(diǎn)的特征表達(dá)的方法使用線性分類器進(jìn)行分類預(yù)測。在已有公開數(shù)據(jù)集上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本文所述方法是有效的，亦是對(duì)現(xiàn)有方法的有益補(bǔ)充。

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【通聯(lián)編輯：唐一東】