沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療射血分數(shù)保留型心力衰竭的臨床效果

賴曉菁，康峰，鄧慧娟，顏健，毛利冰，王美珍

廣州市荔灣區(qū)人民醫(yī)院 心腦血管科，廣東 廣州 510370

0 引言

射血分數(shù)保留型心力衰竭也稱為舒張性心力衰竭，以心臟舒張功能異常、順應性減退、僵硬度增高為主要臨特征，約占癥狀性心力衰竭的50%，其死亡率與射血分數(shù)降低患者相差無幾[1-2]。然而到目前為止，對于射血分數(shù)保留型心力衰竭患者的治療臨床仍缺乏明確有效的共識治療方案[3]。沙庫巴曲纈沙坦鈉主要成分是由腦啡肽酶抑制劑前體沙庫巴曲以及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦通過1∶1等摩爾比例組成，是首個具有抑制腦啡肽酶和阻斷血管緊張素受體雙重作用的新型藥物[4]，沙庫巴曲纈沙坦是一種新型藥物，具有抑制腦啡肽酶并阻滯血管緊張素受體作用，能夠明顯降低射血分數(shù)降低性心力衰竭患者的病死率，改善患者預后[5]。但沙庫巴曲纈沙坦鈉片對射血分數(shù)保留型心力衰竭仍有待進一步證實。故本研究擬探討沙庫巴曲纈沙坦鈉片對射血分數(shù)保留型心力衰竭的療效，為臨床上射血分數(shù)保留心力衰竭的治療提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月-2021年1月在我院就診的射血分數(shù)保留心力衰竭患者104例。納入標準：射血分數(shù)保留心力衰竭符合《射血分數(shù)正常心力衰竭診治的中國專家共識》[6]中相關(guān)標準；年齡30～70歲；心功能分級Ⅰ～Ⅲ級；對研究方案知情，同時簽署《知情同意書》。排除標準：伴主動脈夾層、瓣膜性心臟病以及心肌病等心臟相關(guān)疾病者；藥物治療后仍未控制的高血壓者；精神病、惡性腫瘤者；嚴重肝腎功能不全者；對本藥及其成分過敏者；近3個月內(nèi)參與其他臨床試驗者；肺栓塞、特發(fā)性肺動脈高壓患者。將104例射血分數(shù)保留型心力衰竭患者根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（n=52）和觀察組（n=52）。對照組中男30例，女22例；年齡56～70歲，平均（64.46±7.71）歲；病程3～7年，平均（5.13±0.62）年；心功能分級（New York heart association，NYHA）[7]：Ⅰ級18例，Ⅱ級23例，Ⅲ級11例；合并癥：高血壓30例，高血脂33例，2型糖尿病14例。觀察組中男27例，女25例；年齡55～68歲，平均（64.32±7.92）歲；病程3～7.5年，平均（5.31±0.66）年；心功能分級：Ⅰ級20例，Ⅱ級22例，Ⅲ級10例；合并癥：高血壓29例，高血脂34例，2型糖尿病12例。兩組射血分數(shù)保留型心力衰竭的一般臨床資料無差異性（P>0.05）。本研究通過我院倫理委員會批準。

1.2 治療方法

對照組：依據(jù)指南[7]給予常規(guī)抗心力衰竭治療措施；卡托普利片（山東仁和堂藥業(yè)有限公司，國藥準字H37021528），每次25mg，每日2次；氯沙坦鉀片（揚子江藥業(yè)集團四川海蓉藥業(yè)有限公司，國藥準字H20133120）；富馬酸比索洛爾片（德國默克有限公司，國藥準字H20100678），每次5mg，每日1次；單硝酸異山梨酯緩釋片（山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責任公司，國藥準字H20083838），每次60mg，每日1次；地高辛片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31020678），每次0.25mg，每日1次；呋塞米片（上海朝暉藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021074），每次20mg，每日1次；氫氯噻嗪片（山西云鵬制藥有限公司，國藥準字H14020796），每次25mg，每日1次；螺內(nèi)酯片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準字H31021273），每次10mg，每日1次。具體用藥依據(jù)患者的病情進行適當調(diào)整。觀察組：對照組基礎(chǔ)上加入沙庫巴曲纈沙坦鈉片（北京諾華制藥有限公司，國藥準字J20171054）進行治療，對已服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑者在沙庫巴曲纈沙坦治療前停用36h進行藥物洗脫，初始劑量50mg/次，每日2次，每2周劑量倍增1次，再維持劑量100mg/次，每日2次。兩組連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標及療效評價標準

①超聲心動圖指標。采取超聲心動圖檢查患者的LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、二尖瓣口舒張早期及舒張晚期流速峰值比值（E/A）；②6min步行實驗（6 MWT）[7]。指導患者在平直走廊里以盡可能快的速度行走，測量患者的6min步行距離；③血漿N-末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平。于清晨患者空腹下靜脈采血2mL，3000r/min離心10min，血清保存冷藏備用，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）進行檢測；④療效評定標準[7]。顯效：NYHA分級提高Ⅱ級及以上，或者心力衰竭基本獲得控制。有效：NYHA分級提Ⅰ級，或者心力衰竭緩解。無效：NYHA分級提高并低于Ⅰ級，或者惡化?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)分析；計量資料用（）表示，數(shù)據(jù)比較均用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，數(shù)據(jù)行χ2檢驗；P<0.05時差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后心超聲心動圖指標比較

治療后，兩組患者LVEF、E/A增加，LVEDD降低，有顯著差異性（P<0.01），且觀察組LVEF、E/A高于對照組，LVEDD低于對照組，有顯著差異性（P<0.01），見表1。

表1 兩組超聲心動圖指標改善比較（）

表1 兩組超聲心動圖指標改善比較（）

2.2 兩組治療前后6MWT及血漿NT-proBNP水平比較

治療后，兩組患者6 MWT均增加，血漿NTproBNP水平均減少，有顯著差異性（P<0.01），且觀察組6 MWT高于對照組，血漿NT-proBNP水平低于對照組，有顯著差異性（P<0.01），見表2。

表2 兩組6MWT和血漿NT-proBNP水平比較（）

表2 兩組6MWT和血漿NT-proBNP水平比較（）

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組有效率為90.38%，對照組有效率為73.08%，有顯著差異性（P<0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較（n，%）

3 討論

射血分數(shù)保留型心力衰竭的病因病機較為復雜。研究認為射血分數(shù)保留心力衰竭的多因冠心病、高血壓、心房顫動、肥胖、慢性阻塞性肺疾病以及心肌病等合并癥所引起，這些疾病通過引起冠狀動脈微血管內(nèi)皮的炎癥，從而使僵硬的心肌細胞和間質(zhì)發(fā)生纖維化，導致舒張期左心室硬度增加和心力衰竭[8-9]。目前對于射血分數(shù)保留型心力衰竭指南推薦臨床使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β-受體阻滯劑、Ca2+通道阻滯劑等進行治療，可有效改善患者的癥狀以及提高臨床預后，但難以改善患者的心臟重構(gòu)以及降低臨床終點[10-11]。本研究以利尿、降血壓、擴冠狀血管等常規(guī)干預射血分數(shù)保留型心力衰竭作為對照觀察，能有效改善患者的心功能。然而，在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)即使應用了最佳的傳統(tǒng)藥物治療，射血分數(shù)保留型心力衰竭患者的重復住院率仍居高不下，探尋射血分數(shù)保留型心力衰竭的更加有療效治療方法仍是目前臨床上的難題之一[12]。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，具有雙靶點調(diào)節(jié)效應，即在阻斷血管緊張素1型受體的同時能夠抑制腦啡肽酶[13]。腦啡肽酶的主要作用是能夠分解利鈉肽，而利鈉肽通過抑制醛固酮的分泌、減少腎素分泌、對抗血管緊張素的縮血管效應、拮抗醛固酮的滯鈉離子途徑影響水鈉代謝[14]。故利鈉肽在維持機體的水鹽平衡、血壓穩(wěn)定方面發(fā)揮了不可替代的作用[14]。腦利鈉肽能夠快速降低全身動脈血管壓力、右房壓力、肺毛細管楔壓，減輕心臟的前后負荷[15]。因此，阻斷腦啡肽酶是增強利鈉肽系統(tǒng)在人體中活性作用的有效途徑，調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，在心力衰竭的臨床治療中起到良好的效果[16]。

本研究治療結(jié)果顯示，給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片的觀察組的治療總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。治療后兩組LVEF、E/A顯著增加，LVEDD明顯降低，且觀察組LVEF、LVEDD、E/A改善明顯優(yōu)于對照組；表明在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加沙庫巴曲纈沙坦鈉片對射血分數(shù)保留型心力衰竭較單純西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭可進一步改善患者的心功能。治療后，兩組6 MWT明顯增加，血漿NT-proBNP水平顯著減少，且觀察組6 MWT和血漿NT-proBNP水平改善均明顯優(yōu)于對照組。6 MWT能夠反映心力衰竭患者的運動耐力、心力衰竭程度[17]。NT-proBNP是臨床診斷心力衰竭可靠的血清學指標，且能夠快速獲得檢驗結(jié)果，而BNP是腦啡肽酶的底物，給予腦啡肽酶抑制劑會增加BNP水平，但不能增加NT-proBNP的含量[18]。觀察組較對照組相比，6 MWT和血漿NT-proBNP水平變化均更優(yōu)，差異具有統(tǒng)計學意義；說明沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療射血分數(shù)保留型心力衰竭的效果更佳。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)上沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療射血分數(shù)保留型心力衰竭的療效顯著，可有效改善超聲心動圖指標、6min步行距離、血漿NT-proBNP水平，具有良好的臨床應用價值。