絕經(jīng)后女性2型糖尿病病人骨鈣素水平與糖尿病腎臟病的相關(guān)性研究

邢時妹，曹永紅，戴武

糖尿病腎臟?。╠iabetic kidney disease，DKD）是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致慢性腎衰竭和糖尿病病人死亡的主要原因［1］。2 型糖尿?。═2DM）向DKD 的演變最初是從尿白蛋白排泄量（微量白蛋白尿）的輕微增加到腎小球濾過率越來越高的大量白蛋白尿，最終惡化為以腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化為病理特征的晚期腎?。?］。

骨骼是人體重要的內(nèi)分泌器官，會分泌多種激素并系統(tǒng)性地調(diào)節(jié)其他器官的功能，其中骨鈣素就是骨源性體液因子之一［3-4］。目前，橫斷面研究已經(jīng)顯示低水平骨鈣素與較高的糖尿病患病率之間存在顯著關(guān)聯(lián)［5］，但目前關(guān)于骨鈣素與DKD 相關(guān)性的研究報道較少。因此，本研究擬通過橫斷面調(diào)查探討骨鈣素水平與絕經(jīng)后女性DKD 的相關(guān)性，為絕經(jīng)后女性DKD的早期防治提供臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年5 月至2019 年6 月在合肥市第二人民醫(yī)院廣德路院區(qū)內(nèi)分泌科住院的絕經(jīng)后女性T2DM 病人203 例進行橫斷面調(diào)查研究。入組標準：203 例均參照世界衛(wèi)生組織（WHO）1999 年修訂的糖尿病診斷與分型標準。排除標準：有糖尿病急性并發(fā)癥，有腎臟疾病史或近期尿路感染，有長期吸煙、飲酒史，有長期臥床史，有肝功能異常、腫瘤、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性疾病，有其他內(nèi)分泌疾病（包括甲狀腺或甲狀旁腺疾病、生長激素水平異常、腎上腺皮質(zhì)功能異常等），有服用激素等影響骨代謝的藥物，近2 年內(nèi)有骨折，有骨質(zhì)疏松家族史。每例入選病人均簽署入組知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法記錄病人的年齡、絕經(jīng)時間、糖尿病病程和目前藥物使用情況。測量身高、體質(zhì)量，并計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。所有病人均于入院第2天清晨空腹（禁食10～12 h）抽取血樣，完善生化、免疫指標檢測，包括：空腹血糖，三酰甘油，總膽固醇，高密度脂蛋白（HDL），低密度脂蛋白（LDL），尿酸，血鈣，血磷，堿性磷酸酶（ALP），糖化血紅蛋白（HbA1c），空腹C 肽，甲狀旁腺激素（PTH），25 羥維生素D3［25（OH）D3］，β膠原降解產(chǎn)物（β-CTX），Ⅰ型膠原氨基延長肽（PINP），骨鈣素。留取隨機尿液檢測尿白蛋白與肌酐比值（UACR）。

1.3 分組參考《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021 年版）》，3～6 個月內(nèi)2 次UACR≥30 mg/g 可診斷為DKD。203 例病人按照UACR 水平分為兩組：（1）正常白蛋白尿組（N-DKD組，138例）；（2）DKD組（65例）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進行統(tǒng)計。用± s表示符合正態(tài)分布的計量資料，采用兩獨立樣本t檢驗比較兩組間數(shù)據(jù)；以M（P25，P75）表示偏態(tài)分布，采用Wilcoxon 符號秩檢驗。計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。采用Enter 法多因素logistic 回歸分析探索UACR的影響因素。檢驗水準為0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料、生化指標和骨代謝相關(guān)指標比較兩組年齡、絕經(jīng)時間、HbA1c、空腹血糖、空腹C肽、三酰甘油、總膽固醇、HDL、LDL、血鈣、血磷、ALP、PTH、PINP、β-CTX 均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而DKD 組較N-DKD 組病程、BMI、尿酸明顯增高（P＜0.05），25（OH）D3、骨鈣素明顯下降（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組間骨鈣素異常比例比較以骨鈣素水平是否低于正常參考值低限15 μg/L進行統(tǒng)計分析（化學(xué)發(fā)光法檢測正常絕經(jīng)后骨鈣素水平為15.00～46.00 μg/L），結(jié)果顯示DKD組和N-DKD組骨鈣素異常比例分別為66.2%（43/65）、50.7%（70/138），DKD組下降者所占比例明顯增大（χ2=4.26，P=0.039）。

2.3 不同骨鈣素水平間的UACR 比較以骨鈣素水平是否低于正常參考值低限15 μg/L進行分組，分為骨鈣素下降組113 例和骨鈣素正常組90 例，結(jié)果顯示骨鈣素下降組、骨鈣素正常組UACR 分別為12.30（5.85，62.08）mg/g、7.95（3.15，29.75）mg/g，骨鈣素下降組UACR明顯升高（Z=3.15，P=0.002）。

2.4 2 型DKD 危險因素分析以有無DKD 為因變量（1=有DKD，0=無DKD），以單因素分析中P＜0.05的因素為自變量，進行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示25（OH）D3、骨鈣素是2 型DKD 的保護性因素，病程、尿酸是其危險因素。見表2。

表2 絕經(jīng)后女性2型糖尿病203例發(fā)生糖尿病腎臟病危險因素分析

3 討論

DKD 的患病人數(shù)正在顯著增加?！吨袊悄虿∧I臟病防治指南（2021 年版）》［6］中提出年齡、吸煙、收縮壓升高、HbA1c 升高等均是DKD 危險因素。本研究結(jié)果顯示，DKD 組病人病程、BMI、尿酸水平高于N-DKD 組，病程、尿酸是DKD 危險因素，與Xi等［7］、Mauer等［8］研究結(jié)果一致。

表1 兩組絕經(jīng)后女性2型糖尿病病人一般資料、生化指標和骨代謝相關(guān)指標的比較

25（OH）D3是維生素D 在體內(nèi)的主要儲存形式，是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素之一。本研究發(fā)現(xiàn)NDKD 組病人25（OH）D3水平顯著高于DKD 組，25（OH）D3是2 型DKD 的保護性因素，與Lei 等［9］研究結(jié)果一致。維生素D 對DKD 的腎臟保護作用具體機制不清，其可能通過抑制腎素表達對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)進行負調(diào)控、改善血管內(nèi)皮功能、保護足細胞、抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗纖維化、改善胰島素敏感性以及抑制細胞因子途徑等多方面改善DKD。補充活性維生素D 治療對逆轉(zhuǎn)DKD 進展具有良好效果［10-11］。

本研究結(jié)果同時發(fā)現(xiàn)，N-DKD 組病人骨鈣素水平顯著高于DKD 組，骨鈣素系DKD 保護性因素。骨鈣素由成骨細胞合成和分泌，是反映骨形成的特異性生化指標［12］。2007年，Lee等［3］首次報道骨鈣素基因敲除小鼠的β 細胞功能缺陷，胰島素分泌和敏感性下降，內(nèi)臟脂肪量和三酰甘油水平增加。之后，人們發(fā)現(xiàn)了骨鈣素在能量調(diào)節(jié)方面的其他功能，包括對腸上皮細胞、脂肪細胞和肝細胞的影響［13-15］。因此，骨被認為是調(diào)節(jié)能量代謝的重要內(nèi)分泌器官，由成骨細胞衍生的骨鈣素介導(dǎo)。近年，關(guān)于骨鈣素與糖尿病慢性并發(fā)癥，如冠狀動脈粥樣硬化病變、視網(wǎng)膜病變等相關(guān)性研究陸續(xù)有報道［16-17］。本研究發(fā)現(xiàn)低骨鈣素水平與2 型DKD 密切相關(guān)，與陸燕燕等［18］研究結(jié)果一致。關(guān)于DKD 發(fā)生與骨鈣素水平低下相關(guān)的具體機制尚不清楚?？紤]可能為骨鈣素水平越低，胰島素分泌、胰島素敏感性進一步下降，導(dǎo)致血糖越高、胰島素抵抗指數(shù)越高，而高血糖與高胰島素抵抗參與DKD 的發(fā)生、發(fā)展。而且，骨鈣素同時調(diào)節(jié)脂代謝，有降低血脂、改善肥胖的作用［1］；骨鈣素水平與C 反應(yīng)蛋白等炎癥因子水平呈負相關(guān)關(guān)系［19］。低骨鈣素水平可引起高血脂、高炎癥因子水平，間接參與糖尿病病人的腎臟損害。

本研究不足之處在于：為橫斷面、單中心研究，樣本量較少，且研究對象限于絕經(jīng)后女性，存在一定局限性，在后期研究中，還須擴大樣本量、擴大研究對象范圍，并進行前瞻性研究。綜上所述，絕經(jīng)后女性T2DM 病人并發(fā)腎臟病變與骨鈣素水平密切相關(guān)，低骨鈣素參與2 型DKD 的發(fā)生、發(fā)展。而DKD 可因為機體鈣磷代謝異常、胰島素抵抗加重、氧化應(yīng)激反應(yīng)加重等多種因素［20］，導(dǎo)致骨鈣素等骨代謝指標水平紊亂，增加骨質(zhì)疏松和骨折風(fēng)險。由此可見，臨床在診治絕經(jīng)后女性T2DM 病人的過程中，可早期進行骨鈣素等骨代謝指標的篩查，通過骨鈣素水平評估病人發(fā)生DKD、骨質(zhì)疏松風(fēng)險。另外，本研究提示骨鈣素為DKD 的保護性因素，或許能夠為DKD的早期防治提供新的方向。