特發(fā)性非肝硬化門脈高壓癥的肝臟病理及影像特征

0 引言

臨床上大約90%的門脈高壓癥(portal hypertension,PH)由肝硬化引起

,由于專業(yè)知識的匱乏和經驗不足,非肝硬化性門脈高壓癥(non-cirrhotic portal hypertension,NCPH)常被臨床醫(yī)生誤診或漏診.特發(fā)性非肝硬化門脈高壓癥(idiopathic non-cirrhotic portal hypertension,INCPH)是在排除肝硬化和其他已知原因非肝硬化門脈高壓癥的情況下,以門脈高壓的癥狀與體征為臨床特征的原因不明的肝門竇血管異常(porto-sinusoidal vascular disease,PSVD).肝活檢是INCPH診斷的唯一方法.近年,增強電子計算機斷層掃描影像(computed tomography imaging,CT)和核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)顯示了對INCPH較好的診斷價值

,為INCPH的早期診斷和鑒別診斷提供了新的希望.為此,本文概述了INCPH的病理、CT/MRI特征以及與肝硬化的鑒別要點,旨在提高臨床醫(yī)生對INCPH的認識,減少初次診斷的誤診漏診率.

1 INCPH的流行病學及危險因素

INCPH在不同國家和地區(qū)的發(fā)病率差別較大,在印度估計高達23%以上,而西方國家估計3%-5%,全球患病率仍不清楚

.INCPH的病因和發(fā)病機制尚不明確,目前認為可能歸因于肝內微小門靜脈的閉塞和損傷

,導致在竇前水平對門脈血流的阻力增加

.幾種引起血管損傷的全身性疾病及毒物或藥物的慢性暴露,被認為是INCPH發(fā)病相關因素(圖1).在中國,藥物似乎是INCPH的一個重要發(fā)病因素

.此外,INCPH診斷的最大挑戰(zhàn)是與肝硬化的鑒別

.有研究報道

,INCPH誤診為肝硬化的概率高達72.1%,診斷延遲遠超肝硬化(中位延遲時間:32 mo

4 mo).由于INCPH與肝硬化門脈高壓癥的治療與預后存在差異,因此,臨床醫(yī)生應重視INCPH的早期鑒別診斷.

2 INCPH的病理特征

2.1 肝臟大體特征 INCPH的宏觀特征主要來源于肝移植及尸解標本

.早期肝臟體積正常或增大,表面光滑.隨著病程進展還可觀察到肝包膜不規(guī)則,包膜下區(qū)域實質萎縮等改變.晚期肝臟明顯萎縮,體積減小,表面凹凸不平,可見小而相對均勻的淺黃褐色結節(jié)

.橫切面可見肝內門靜脈主干血管壁增厚,中小門靜脈分支相互靠近或臨近肝包膜.肝門附近的切面可能出現(xiàn)輕微的結節(jié)改變

.此外,陳舊性血栓常在較大的門靜脈分支中被發(fā)現(xiàn),近期的新鮮血栓反而更少見

.所有的大體特征幾乎均可以通過CT/MRI影像檢查獲得.

2.2 組織病理特征 INCPH的組織學具有異質性,在不同臨床階段,同一疾病表現(xiàn)為多種病理的重疊與隨機組合.因此,高質量的肝活檢標本對INCPH的診斷非常重要.肝活檢標本必須滿足:足夠長(≥20 mm)且排除肝硬化;不能太碎(≥10個匯管區(qū));由病理專家閱片

.INCPH相對特異的三種組織學特征

包括:閉塞性門靜脈病(obliterative portal venopathy,OPV)、結節(jié)性再生性增生(nodular regenerative hyperplasmia,NRH)以及不完全間隔性肝硬化(incomplete septal cirrhosis,ISC).需注意,INCPH與PSVD在自然病程上存在差異,后者涵蓋的范圍更廣

,必須區(qū)分兩者的定義要素(圖2).

2.2.1 OPV:OPV是INCPH唯一強有力的獨立組織學預測因子

,被認為是INCPH/PSVD的標志性特征.其主要特點是門靜脈纖維化、血管壁不規(guī)則增厚及管腔偏心性狹窄,有時甚至完全閉塞或門靜脈缺失

.正常組織學變異的匯管區(qū)二聯(lián)體結構可能會與門靜脈缺失相混淆,閱片時需仔細辨別.門靜脈閉塞引起代償性血管增生,包括匯管區(qū)周圍異常血管和肝動脈血流量代償性增加及門體側枝形成,如食管胃靜脈曲張等.Sato等

研究了28例INCPH患者肝組織谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS)的表達發(fā)現(xiàn),71.4%患者GS陽性,提示門靜脈旁側枝分流形成.

3.2.2 肝臟局灶性結節(jié)性增生:局灶性結節(jié)性增生(focal nodular hyperplasia,FNH)是INCPH較常見的表現(xiàn).這是一種由于門靜脈血流量減少,動脈血流代償性增加導致灌注紊亂的良性增生性病變

.FNH通常單發(fā),典型外觀為分葉狀,中央瘢痕是它的特征性表現(xiàn).釓塞酸二鈉增強MRI顯示,動脈期呈高強化,門脈期未見門脈沖洗或“快進快出”現(xiàn)象,肝膽期顯示周圍高強度伴中央低信號瘢痕

.FNH在INCPH中發(fā)生率約14%,但尚未在肝硬化患者中發(fā)現(xiàn)

.

3.1 門靜脈系統(tǒng)異常 大約71%的INCPH患者出現(xiàn)肝內外門靜脈異常

.與肝硬化的區(qū)別為:(1)門靜脈通暢度:INCPH比肝硬化患者門脈通暢度低.表現(xiàn)為不同程度的肝內外門靜脈血栓形成、血管鈣化、肝內門靜脈二、三級分支的突然變細或截斷及中小口徑的門靜脈視野不顯影.INCPH患者門靜脈或其主要分支異常和肝外血栓形成的概率分別為58.0%和43.0%

,而92.3%肝硬化患者肝內外門靜脈系統(tǒng)均未發(fā)生閉塞

;(2)門靜脈管壁:INCPH比肝硬化患者的門脈壁厚,管腔直徑更小.Zhao等人

比較了INCPH患者、肝硬化患者和健康人門靜脈主干、矢狀支和第3級分支的參數(shù),發(fā)現(xiàn)INCPH組和健康組的管腔直徑均小于肝硬化組(

＜0.05).而相較于其他兩組,INCPH組的延遲期可見門靜脈系統(tǒng)低增強區(qū)域,血管壁更厚,管壁更粗糙,門靜脈主干和矢狀靜脈厚徑比(即壁厚與管腔直徑的比值)更大(

＜0.05).門靜脈的異常改變可能與組織學中門脈壁增厚及纖維化有關.因此,對門靜脈狹窄程度的定量或半定量界定,即門靜脈通暢度,可作為INCPH嚴重程度的影像學分層標志.

2.2.2 NRH:NRH是由正常肝實質轉化而成的小結節(jié),直徑1 mm-3 mm,可分布在整個肝臟或局限于單個肝段

.與肝硬化相比,因結節(jié)周圍不受纖維化包繞,因此邊界不清.網(wǎng)狀纖維染色可觀察到結節(jié)由再生性增生和外周受壓萎縮的單層肝細胞板組成,未見纖維間隔

.盡管NRH在INCPH中較少見,但它與門脈高壓的形成密不可分.

2.2.3 ISC:特征是從匯管區(qū)發(fā)出的細薄纖維隔

,在肝小葉內以盲端形式終止,不與其他細隔發(fā)生橋接.有時可見模糊的結節(jié),但未見肝硬化樣再生結節(jié)形成

.ISC可能是匯管區(qū)纖維化進展至終末期的表現(xiàn).

3.2.4 肝包膜光滑:INCPH病變主要集中在門靜脈周圍

,因此在影像學上很少見到肝臟表面結節(jié)及肝包膜異常,而大多數(shù)肝硬化患者都有較典型的彌漫性結節(jié)樣改變

.INCPH肝臟表面結節(jié)的生成可能是因為遠端門靜脈阻塞導致局灶性肝臟表面回縮.肝包膜結節(jié)樣、不規(guī)則多出現(xiàn)在進展晚期,此時與肝硬化較難辨別.可以推測,門脈高壓表現(xiàn)嚴重,但未見肝臟表面結節(jié)可能是INCPH與肝硬化的鑒別特征.

總之,INCPH組織學異質性較大

,病理專家對INCPH的組織診斷標準也未達成一致共識,最終診斷的確定仍需要結合臨床和影像學改變.

3 INCPH的CT/MRI特征

關于HPV感染與清潔度、pH的關系，本研究顯示在HPV陽性患者中，清潔度Ⅲ～Ⅳ度、pH≥4.5發(fā)生率明顯高于HPV陰性患者。目前國內外大部分研究均認為宮頸感染HPV后，陰道乳桿菌比例減少，引起pH升高，清潔度異常。CLARKE等[2]研究納入了9 165例18～97歲女性，發(fā)現(xiàn)小于35歲年齡組陰道pH 水平升高可能與HPV 感染相關。韓國一位學者關于陰道微生態(tài)與HPV感染雙胞胎隊列研究發(fā)現(xiàn)，HPV感染組陰道乳桿菌百分比(平均47%)，比未感染組(平均77%)明顯降低，提示宮頸感染HPV后造成乳桿菌的減少，進而引起pH及陰道清潔度的變化[3]。

綜上所述，為了推行水價改革，發(fā)揮出水價政策的節(jié)水杠桿作用，要深入分析水價和水資源需求之間的關系，圍繞水權配置、設施完善、價格調整、產權改革、獎補機制、協(xié)會規(guī)范“六位一體”進行綜合改革。進一步加強水資源管理，加快水管單位體制改革，規(guī)范計量設施，落實節(jié)水措施，促進農業(yè)節(jié)水和農業(yè)可持續(xù)發(fā)展，有效提高供水效率與供水效益，從而實現(xiàn)用水戶節(jié)水意識的提升，達到農業(yè)增效、農民增收的目的。

3.2 肝臟實質異常

基于流態(tài)改進的倉式微電解反應器處理油田廢水研究…………………………………………………………(5):100

3.2.1 尾右比異常:80%以上的INCPH患者有肝臟形態(tài)學改變

,表現(xiàn)為尾狀葉肥大和右葉萎縮.可能歸因于肝內門靜脈阻塞引起灌注不足,導致同側節(jié)段性肝萎縮,尾狀葉代償性肥大或灌注相對保留.相反,肝硬化患者更容易出現(xiàn)尾狀葉肥大伴肝Ⅳ段的萎縮,常用尾右比(caudate-to-right lobe ratio,C/RL),即尾狀葉與右葉的比率來描述.INCPH的尾右比明顯高于肝硬化

.全肝萎縮只在晚期病例中偶見,可能代表該疾病更晚期的診斷

.

夏冰抹掉頭上臉上的剩菜殘羹，獰笑著，向范堅強抬起了手。黑洞洞的槍口發(fā)出冷幽幽的光。他咬牙切齒地說：“姓范的，我今天代表上帝宣判你死刑！”范堅強一手拿餐刀，一手拿餐叉，似要與夏冰魚死網(wǎng)破。

近年來,放射影像學研究結果在INCPH的診斷中顯示了較好的應用前景.

3.2.3 肝臟實質增強模式:INCPH動脈期或門脈期的異質性實質增強比肝硬化更常見.由于門脈長期灌注不足,肝外周動脈灌注代償性增加,在INCPH的動脈期或門靜脈期可觀察到斑片狀的高信號影,為異質性實質增強的表現(xiàn).肝實質增強程度受肝功能的顯著影響

.釓塞酸二鈉增強MRI檢查顯示,INCPH患者肝實質信號強度比肝硬化組高

.

FNH與肝細胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)同樣都是高度血管化改變,對于FNH在隨訪期間是否會發(fā)生HCC或惡性轉化的結論仍不一致

,還需要更大的隊列進行評估.

因為文獻[10]將資源浪費作為首要優(yōu)化條件，然后在不影響主目標的前提下盡量降低布線長度，所以本文采用同樣的方式，選取w1=Resmax，w2=1，w3=1的參數(shù)配置，按照這樣的目標函數(shù)進行優(yōu)化，意味著在找到最少資源浪費的布局中挑選一個布線長度最短的作為最終布局結果.

除上述三個特征外,其他的非特異性病理改變對于INCPH的診斷也有一定的價值,主要包括匯管區(qū)異常、肝竇擴張及竇周纖維化等(表1).

此外,MRI顯示肝Ⅳ段萎縮導致的膽囊窩增大,即膽囊窩擴大征,是肝硬化的一種早期特征,其診斷肝硬化的敏感性、特異性、準確性、陽性預測值分別為68%,98%,80%,98%

,在INCPH的影像特征中,也可作為一個潛在的標志物.

3.3 胃靜脈曲張與脾臟腫大 由于匯管區(qū)纖維化及中、小門靜脈病變,INCPH的門脈高壓程度明顯重于肝硬化患者

,表現(xiàn)為:(1)脾臟體積明顯大于肝硬化,且多為不規(guī)則的巨脾

.脾臟腫大還可在CT或MRI上顯示多個鈣化Gamna-Gandy小體,而肝臟邊緣光滑

;(2)食管胃底靜脈曲張及出血的發(fā)生率更高.INCPH患者的死亡與靜脈曲張再出血、肝性腦病及門靜脈血栓形成顯著相關,幾乎沒有肝衰竭或肝癌的發(fā)生.經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)常用于內鏡和藥物治療無效的食管胃底靜脈曲張出血患者的二級預防,但肝性腦病和血栓形成的風險增加,盡管INCPH患者TIPS術后肝性腦病的發(fā)生率明顯低于肝硬化.Bissonnette等

一項研究發(fā)現(xiàn),作為有TIPS指征的INCPH患者,基礎疾病的嚴重程度、血清肌酐濃度和腹水與不良結局相關.因此,TIPS用于腎功能正?；驘o嚴重肝外疾病的INCPH患者.TIPS一級預防INCPH患者食管胃靜脈曲張出血仍無臨床研究證據(jù).

3.4 其他影像學檢查 瞬時彈性成像肝臟硬度測定(transient elastography-liver stiffness measurement,TE-LSM)被證實在INCPH的鑒別診斷中發(fā)揮良好效能.INCPH患者的肝臟硬度值正常或稍高[7.9(6.2-11.6) kPa]

,脾臟與肝臟硬度的比值遠高于肝硬化

.在有門脈高壓癥狀的患者中,LSM＜10 kPa高度提示INCPH,需要肝活檢以確定診斷.LSM＞20 kPa時INCPH的可能性非常小

.有趣的是,當INCPH患者發(fā)生NRH時,LSM值較高接近肝硬化的閾值,此時很難將二者區(qū)分

,值得臨床醫(yī)生重視.

此外,INCPH患者的肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)明顯低于肝硬化患者,且與門脈高壓的程度不成比例.有研究表明

,INCPH患者的HVPG平均為(8.3±4.5) mmHg,約60%INCPH患者的HVPG正?；蜉p度升高(≤10 mmHg).這也是與肝硬化的重要鑒別特征之一.

隨著化肥流通體制改革的不斷推進，生產企業(yè)與流通企業(yè)之間的廠商矛盾開始出現(xiàn)，生產企業(yè)開始自建營銷網(wǎng)絡；供銷合作社系統(tǒng)內部也開始面臨生存危機，一批企業(yè)逐漸退出歷史舞臺，一批企業(yè)從體制和機制的創(chuàng)新入手，開始銳意改革。同時，農資流通業(yè)態(tài)開始出現(xiàn)新的變化，廠商間加強聯(lián)合與合作，投資入股、總經銷、總代理、聯(lián)儲聯(lián)銷、代儲代銷、連鎖、農資超市等現(xiàn)代經營方式和營銷業(yè)態(tài)不斷被引入化肥流通領域?；实旧虡I(yè)儲備制度也成為政府穩(wěn)定市場的重要手段。

4 總結

常見門脈高壓癥的表現(xiàn),而少見門脈高壓癥的病因,這就是NCPH的臨床特點.迄今,肝活檢病理診斷仍是INCPH的金標準.在臨床實踐中,首先要根據(jù)相關指南,掌握肝硬化的診斷要點,而CT/MRI的影像特征在INCPH早期診斷及與肝硬化的鑒別中顯示了較好價值.未來,通過多學科協(xié)作,建立CT/MRI影像組學模型,可能為提高INCPH的早期精準診斷帶來新的希望.

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