縮合反應(yīng)在有機(jī)化學(xué)綜合題中的應(yīng)用

浙江 施飛霞

以有機(jī)合成路線為試題情境的有機(jī)化學(xué)綜合題在高考中高頻考查，其考查的有機(jī)化學(xué)知識是高中化學(xué)的重要組成部分。近幾年關(guān)于有機(jī)合成的高考題和模擬題，在試題的知識容量、覆蓋面以及試題的難度、深度和效度上都有較大程度的提升，在考查“雙基”的同時(shí)，側(cè)重對學(xué)生核心素養(yǎng)的考查。

有機(jī)化學(xué)綜合題主要以藥物或其中間體、新型材料、香料等的合成為試題情境，滲透科學(xué)態(tài)度和社會(huì)責(zé)任的核心素養(yǎng)；其考查鍵線式、方程式等化學(xué)用語，手性碳、官能團(tuán)等化學(xué)必備知識體現(xiàn)了試題的基礎(chǔ)性，根據(jù)合成路線推斷反應(yīng)中間體、反應(yīng)試劑、反應(yīng)類型等必備知識體現(xiàn)了試題的綜合性，并有效考查考生宏觀辨識與微觀探析、證據(jù)推理與模型認(rèn)知的核心素養(yǎng)；接受、吸收、整合題中信息分析合成路線、分析與解決推斷反應(yīng)中間體的結(jié)構(gòu)體現(xiàn)了試題的應(yīng)用性；分析與判斷符合限定條件的同分異構(gòu)體、設(shè)計(jì)合成路線等問題體現(xiàn)了試題的創(chuàng)新性，充分體現(xiàn)變化觀念和創(chuàng)新意識。有機(jī)化學(xué)部分知識的復(fù)習(xí)要筑牢基礎(chǔ)，突破難點(diǎn)，發(fā)展能力，提升素養(yǎng)。

分析近幾年的高考化學(xué)有機(jī)化學(xué)綜合題，越來越多的題目注重對學(xué)生思維能力的考查。以反應(yīng)信息遷移的考查為例，很多反應(yīng)信息來自大學(xué)教材，學(xué)生需先對信息反應(yīng)進(jìn)行理解和吸收進(jìn)而遷移應(yīng)用；有機(jī)合成路線的設(shè)計(jì)需要綜合考慮反應(yīng)的活性位置、基團(tuán)定位效應(yīng)、化學(xué)選擇性與基團(tuán)的保護(hù)等，增加了試題的深度和難度。有機(jī)化學(xué)綜合題以碳骨架的構(gòu)建和官能團(tuán)的形成與轉(zhuǎn)化為主線，縮合反應(yīng)在增長碳鏈和增加官能團(tuán)方面有廣泛的應(yīng)用，其核心是對α-活潑氫的考查和應(yīng)用。有機(jī)物中的C、H原子由于所處環(huán)境不同，其化學(xué)性質(zhì)也表現(xiàn)不同，α-氫原子受與之相連的官能團(tuán)或取代基的影響，表現(xiàn)出特殊的反應(yīng)活性，容易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。其中酯縮合反應(yīng)與羥醛縮合反應(yīng)均與α-氫原子的化學(xué)性質(zhì)有關(guān)，在高三復(fù)習(xí)時(shí)，將反應(yīng)類型整合，明晰機(jī)理，快速實(shí)現(xiàn)信息的遷移，有效提高復(fù)習(xí)的效率。

一、酯縮合反應(yīng)

(一)Claisen(克萊森)酯縮合反應(yīng)

1.定義：含有α-活潑氫的酯在醇鈉等堿性縮合劑的作用下發(fā)生縮合反應(yīng)，失去一分子醇，形成β-酮酸酯，此過程被稱為克萊森酯縮合反應(yīng)。

2.反應(yīng)通式：

3.反應(yīng)機(jī)理：以乙酸乙酯在乙醇鈉作用下生成乙酰乙酸乙酯為例，其反應(yīng)機(jī)理如圖1所示。

圖1 克萊森酯縮合反應(yīng)機(jī)理圖

【機(jī)理解讀】乙醇鈉電離出的乙氧負(fù)離子，具有提供電子的能力，有較強(qiáng)堿性；乙酸乙酯的酯羰基碳原子具有很強(qiáng)的吸電子能力，將α-碳原子上電子吸向酯羰基碳，導(dǎo)致α-氫原子易脫落而具有一定酸性。乙酸乙酯在具有較強(qiáng)堿性的乙氧負(fù)離子的作用下失去α-氫原子，生成烯醇負(fù)離子。烯醇負(fù)離子與另一分子酯中帶正電荷的羰基碳原子發(fā)生親核加成反應(yīng)，再消去乙氧負(fù)離子，生成乙酰乙酸乙酯，從結(jié)果角度可看成是親核取代反應(yīng)。由于反應(yīng)是在堿性體系中進(jìn)行的，生成的乙酰乙酸乙酯立刻與堿反應(yīng)生成鈉鹽，將鈉鹽從體系中分離出來，再酸化即可得到乙酰乙酸乙酯。

從反應(yīng)機(jī)理可以看出，此反應(yīng)是一系列平衡過程，在這些平衡反應(yīng)中，只有反應(yīng)④是對整個(gè)反應(yīng)有利的，這是縮合反應(yīng)完成的關(guān)鍵一步，而要使這一步順利進(jìn)行，兩個(gè)羰基之間的碳原子上必須有活潑氫。原料酯的α-碳原子上至少需要有兩個(gè)氫，一個(gè)用于參與反應(yīng)①，另一個(gè)用于參與反應(yīng)④。在實(shí)際反應(yīng)中也可以將生成的乙醇蒸餾分離出反應(yīng)體系，促進(jìn)反應(yīng)正向進(jìn)行。只含有一個(gè)α-氫原子的酯，雖也可以進(jìn)行酯縮合反應(yīng)，但要用更強(qiáng)的堿才可使反應(yīng)完成。

參加克萊森縮合的兩個(gè)酯分子不必相同，由兩種不同的酯在堿性縮合劑作用下發(fā)生的反應(yīng)稱為交叉酯縮合反應(yīng)。以兩種均含α-氫原子的不同酯進(jìn)行酯縮合反應(yīng)時(shí)，除了每種酯本身縮合外，兩種酯還將交錯(cuò)地進(jìn)行縮合，得到四種不同的β-羰基酯的混合物，這樣的反應(yīng)在實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用不多。在實(shí)際應(yīng)用中，一般用無α-氫原子的酯和一個(gè)有α-氫原子的酯進(jìn)行交叉酯縮合反應(yīng)，得到較為單一的產(chǎn)物。

圖2 美替拉酮藥物合成路線圖

【分析】由原料3-乙基吡啶通過氧化反應(yīng)生成A，A通過酯化反應(yīng)生成B，B為不含α-氫原子的酯，與含α-氫原子的乙酸乙酯X通過交叉酯縮合反應(yīng)生成C，C再在一定條件下發(fā)生水解反應(yīng)，脫羧后生成D。格氏試劑F與D再進(jìn)一步發(fā)生親核加成反應(yīng)，得到G，進(jìn)而發(fā)生消去、氧化反應(yīng)，最終得到產(chǎn)物美替拉酮。根據(jù)題目信息推導(dǎo)部分物質(zhì)的結(jié)構(gòu)如圖3所示。

圖3 有機(jī)物結(jié)構(gòu)推導(dǎo)流程圖

(二)Dieckmann(迪克曼)酯縮合反應(yīng)

1.定義：指二元羧酸酯類在金屬鈉或醇鈉、氰化鈉等堿性縮合劑的作用下發(fā)生分子內(nèi)的酯縮合反應(yīng)。其本質(zhì)為分子內(nèi)的克萊森酯縮合反應(yīng)，用于合成五元環(huán)或六元環(huán)。

2.反應(yīng)機(jī)理：以酯縮合反應(yīng)形成五元環(huán)的反應(yīng)為例，如圖4所示。

圖4 迪克曼酯縮合反應(yīng)機(jī)理圖

【機(jī)理解讀】具有較強(qiáng)堿性的烷氧負(fù)離子進(jìn)攻二元羧酸酯的α-碳原子，奪取酯羰基碳上的α-氫原子，從而產(chǎn)生α-碳負(fù)離子(異構(gòu)化為烯醇負(fù)離子)；進(jìn)攻另一個(gè)酯羰基碳原子，發(fā)生加成反應(yīng)，烷氧負(fù)離子離去。堿再奪取一個(gè)α-氫原子，不可逆地生成穩(wěn)定的烯醇負(fù)離子，最后經(jīng)酸處理得到環(huán)狀β-酮酸酯。

【例2】非甾體類抗炎藥洛索洛酚鈉的中間體P的合成路線如圖5所示。

圖5 洛索落酚鈉中間體P的合成路線圖

【解析】根據(jù)題目信息推導(dǎo)各物質(zhì)的結(jié)構(gòu)如圖6所示。

圖6 有機(jī)物結(jié)構(gòu)推導(dǎo)流程圖

已知方程是兩種不同羧酸酯的交叉酯縮合，而C到D為迪克曼酯縮合反應(yīng)，學(xué)生需要對已知方程進(jìn)行分析找到成鍵、斷鍵的位置，并遷移至C→D的合成，逆推得到C的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而得到A、B的結(jié)構(gòu)。D上中間α-碳原子上還有一個(gè)α-氫原子，在堿性條件下失去α-氫原子，生成碳負(fù)離子，作為親核試劑進(jìn)攻F上與溴原子相連的帶正電的α-碳原子，生成P，本質(zhì)上仍是D對F的親核取代反應(yīng)。根據(jù)D上α-氫原子的位置，在制備P的過程中可能生成P的同分異構(gòu)體，即取代了另一側(cè)的α-氫原子。

二、羥醛縮合反應(yīng)

1.定義：在稀堿或稀酸的作用下，兩分子的醛或酮可以相互作用，其中一個(gè)醛(酮)分子中的α-氫原子加到另一分子醛(酮)分子的羰基氧原子上，其余部分加到羰基碳原子上，生成一分子β-羥基醛(酮)。若α-碳上還有氫，產(chǎn)物可進(jìn)一步受熱失去一分子水形成α，β-不飽和醛(酮)的反應(yīng)，稱為羥(醇)醛縮合反應(yīng)。

2.反應(yīng)通式：

3.反應(yīng)機(jī)理(堿催化為例)：

圖7 堿催化作用下羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理圖

【機(jī)理解讀】堿奪取醛(酮)的α-氫原子，形成碳負(fù)離子，碳負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻另一分子醛(酮)的羰基碳原子，生成氧負(fù)離子。氧負(fù)離子得到質(zhì)子而生成羥醛化合物，其反應(yīng)本質(zhì)是羰基上的親核加成反應(yīng)。不穩(wěn)定的β-羥醛化合物失去一分子水而得到α，β-不飽和醛(酮)。

羥醛縮合從類型上細(xì)分，常見的有醛與醛的縮合、酮與酮的縮合、醛與酮的縮合、分子內(nèi)縮合、交叉縮合等。羥醛縮合在有機(jī)合成中是增長碳鏈的重要方法，可以合成各種結(jié)構(gòu)的α，β-不飽和醛、酮。如果不脫水，則可得到某些羥基類的化合物，在這些化合物中含有雙鍵、羰基、羥基，通過這些官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化可以制備很多其他的化合物?？梢?，羥醛縮合在有機(jī)合成中有著極其廣泛的應(yīng)用。

【例3】(2019·全國卷Ⅰ·36節(jié)選)化合物G是一種藥物合成中間體，其合成路線如圖8所示。

圖8 化合物G中間體的合成路線流程圖

回答下列問題：

(6)寫出F到G的反應(yīng)方程式:

。

(無機(jī)試劑任選)。

【解析】在合成路線中，A到B、C到D為羥基的氧化反應(yīng)，D到E為酯化反應(yīng)、F到G為酯的水解反應(yīng)，其關(guān)鍵步驟B到C、E到F均為碳鏈的增長，OH-和醇鈉為堿性試劑，奪取具有酸性的α-氫原子，生成碳負(fù)離子。其中B到C為羥醛縮合反應(yīng)，利用酮羰基的α-氫原子的活性與HCHO發(fā)生親核加成反應(yīng)，導(dǎo)入醇羥基；E到F為烷基化反應(yīng)，利用羰基的α-氫原子的活性與CH3CH2CH2Br發(fā)生親核取代反應(yīng)，導(dǎo)入烴基。D到G的一系列轉(zhuǎn)變，先將羧基變成酯基，接著親核取代引入烴基，再水解得到羧基，是為了在酯基的作用下增強(qiáng)α-氫原子的活性，有利于碳負(fù)離子的生成，進(jìn)而反應(yīng)。

(6)根據(jù)推導(dǎo)可得出F的結(jié)構(gòu)，F(xiàn)先在堿性條件下酯基水解，再酸化得到G：

若設(shè)計(jì)由甲苯和乙烯制備目標(biāo)產(chǎn)物，則對學(xué)生的思維分析能力和推理能力要求更高，在原合成路線的基礎(chǔ)上增加了從乙烯到乙酰乙酸乙酯的合成路線。

方法一：利用羥醛縮合反應(yīng)

方法二：利用酯縮合反應(yīng)

三、小結(jié)

酯縮合反應(yīng)其本質(zhì)是先發(fā)生親核加成反應(yīng)，后消去一分子醇；羥醛縮合反應(yīng)其本質(zhì)是發(fā)生親核加成反應(yīng)。兩類反應(yīng)均為羰基上的親核加成反應(yīng)，涉及α-碳原子和α-氫原子。在堿性條件下失去α-氫原子，生成碳負(fù)離子，進(jìn)而對帶正電荷的羰基碳原子進(jìn)攻，發(fā)生加成反應(yīng)。從結(jié)果上看，羥醛縮合是加成反應(yīng)，為醛、酮的典型反應(yīng)，在分子中形成新的碳碳鍵，用于增長碳鏈；而酯縮合反應(yīng)總的結(jié)果是取代反應(yīng)，是羧酸衍生物的典型反應(yīng)，用于形成五元環(huán)、六元環(huán)以及制備各種羧酸類物質(zhì)。