益景湯聯(lián)合康柏西普治療氣陰兩虛夾瘀型非增殖性糖尿病性黃斑水腫30例

柯小清，林 穎，任秉儀，鄭永征，劉光輝，李 婧，潘銘東*

（1.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004；2.福建中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合眼科研究所，福建 福州 350004）

我國糖尿病患者人數(shù)在世界排名第一［1］。糖尿病最常見的眼底并發(fā)癥之一為糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是DR的主要表現(xiàn)，可發(fā)生于DR的不同階段，長期的黃斑水腫，會引起黃斑囊樣變性，導致視力不可逆受損，DME是造成糖尿病患者視功能損害甚至完全喪失的主要原因之一［2］。因此重視DME，對其開展有效的治療，對保護患者視功能，提高其生活質(zhì)量，降低家庭及社會經(jīng)濟負擔有重要意義。

近年，多個指南指出使用抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial grouth factor，VEGF）藥物眼內(nèi)注射可作為DME的首選治療方法［3-6］，其療效確切，但抗VEGF藥物作用時間短，療效難以持久，需要多次重復注射，不僅治療費用昂貴，且加大了眼內(nèi)出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生的概率。益景湯是我院眼科多年用于防治DR的有效經(jīng)驗方，前期的臨床研究證明本方治療DR效果良好［7-10］，但該方用于治療DME的療效情況尚未報道。本研究通過口服益景湯聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普治療非增殖性DME，取得較好效果，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1.1 西醫(yī)診斷 糖尿病性黃斑水腫參照《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［11］中的臨床有意義的糖尿病黃斑水腫診斷標準。

1.2 中醫(yī)辨證標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［12］辨為糖尿病性視網(wǎng)膜病變氣陰兩虛夾瘀證。主癥：眼外觀端好，視物昏花，目睛干澀，倦怠乏力，氣短懶言，五心煩熱，口干咽燥，口渴喜飲，心悸失眠，溲赤便秘，舌體胖大，舌紅少津，脈細數(shù)；次癥：面色晦暗，肌膚甲錯，肢體麻木，舌質(zhì)紫暗或有瘀點瘀斑，脈澀或細澀。根據(jù)主癥診斷為氣陰兩虛并同時具備次癥3項以上，即可診斷。

1.3 納入標準 ①光學相干斷層掃描檢查顯示黃斑中心凹的視網(wǎng)膜厚度（CMT）＞250μm［11］，最佳矯正視力（BCVA）為0.05～0.5［13］；②年齡18～70歲；③血壓、血糖等全身情況控制平穩(wěn)；④對本研究知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①存在行眼底熒光血管造影（FFA）檢查禁忌證者；②FFA檢查提示伴有黃斑缺血者；③增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變合并黃斑水腫者；④不能按本研究方案實施治療及隨訪者；⑤不能耐受玻璃體注射治療或?qū)蛋匚髌者^敏者；⑥伴有腎功能衰竭者；⑦伴有影響視力觀察的其他眼部疾病者；⑧近3個月行玻璃體、白內(nèi)障手術者；⑨合并有嚴重的全身性疾病，或血壓、血糖控制不平穩(wěn)者；⑩妊娠、哺乳期婦女；?精神病及老年癡呆者。

1.5 一般資料 選取2021年2—10月就診于福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院眼科確診為氣陰兩虛夾瘀型非增殖性糖尿病性黃斑水腫患者60例（85眼），采用隨機數(shù)字表法分為對照組30例（42眼）和治療組30例（43眼），2組性別、年齡、空腹血糖、BCVA、CMT、眼壓比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較（±s）

表1 2組一般資料比較（±s）

組別對照組治療組例數(shù)30 30性別男16 13女14 17年齡/歲58.53±10.16 54.60±11.90空腹血糖/（mmol/L）6.48±0.80 6.42±0.82 BCVA/LogMAR 0.772±0.233 0.767±0.238 CMT/μm 569.93±130.19 578.09±119.71眼壓/mm Hg 14.93±2.31 14.92±2.09

2 方 法

2.1 治療方法 2組均給予常規(guī)降血糖，伴有高血壓者予降壓治療，保持血壓、血糖平穩(wěn)。

2.1.1 對照組 于入組后第1、31、61天分別于患者玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普注射液（成都康弘生物科技有限公司，產(chǎn)品批號：201709b21，規(guī)格：2 mg/0.2 mL/支）0.05 mL。治療結束時及治療后30 d，若患眼CMT＞250μm，BCVA＜0.5［13］，則再次注射。注射的具體流程參照《我國視網(wǎng)膜病玻璃體腔注藥術質(zhì)量控制標準》執(zhí)行［14］：按內(nèi)眼手術做術前準備，治療眼注射前3 d，每天滴用氧氟沙星眼藥水4次；手術在無菌層流手術室內(nèi)進行，注射眼點表面麻醉藥，眼部消毒，在距角膜緣后4 mm處（有晶體眼）或3.5 mm處（無晶體眼或人工晶體眼）處垂直全層穿透鞏膜，將康柏西普注射液0.05 mL注入玻璃體腔內(nèi)；注射后用無菌棉簽輕壓注射點，防止出血和藥物反流，檢查眼壓及有無光感情況，術后涂妥布霉素眼膏并包扎術眼；次日起每天滴氧氟沙星眼藥水4次，連續(xù)1周。

2.1.2 治療組 在對照組治療基礎上加服益景湯，藥物組成：生黃芪15 g，茯苓15 g，赤芍10 g，生地黃15 g，山藥15 g，蒼術9 g，當歸9 g，玄參15 g，川芎6 g，桃仁5 g，紅花5 g。中藥由本院中藥制劑室統(tǒng)一代煎，1劑煎成2包，每包150 mL，每次1包，每日2次，早晚飯后溫服，連續(xù)服藥3個月。

2.2 觀察指標

2.2.1 BCVA、CMT 分別于治療前及治療結束時、治療后30 d，采用國際標準對數(shù)視力表檢測BCVA（轉(zhuǎn)化為最小分辨角的對數(shù)視力，LogMAR），采用激光眼科診斷儀（德國Heidelberg公司）檢測CMT。

2.2.2 再次注射眼數(shù) 記錄2組在治療結束時、治療后30 d再次注射康柏西普注射液的眼數(shù)。

2.2.3 不良反應 每次玻璃體腔注射術后第1、7天均行相關檢查明確是否出現(xiàn)眼內(nèi)感染、眼內(nèi)出血、白內(nèi)障及急性視網(wǎng)膜動脈阻塞等并發(fā)癥。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布的以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。

3 結 果

3.1 2組治療前后BCVA比較 見表2。

表2 2組治療前后BCVA比較（±s）

表2 2組治療前后BCVA比較（±s）

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)30 30治療前0.772±0.233 0.767±0.238治療結束時0.432±0.2021）0.335±0.1871）2）治療后30 d 0.368±0.1761）0.292±0.1601）2）

3.2 2組治療前后CMT比較 見表3。

表3 2組治療前后CMT比較（±s） μm

表3 2組治療前后CMT比較（±s） μm

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

組別對照組治療組例數(shù)30 30治療前569.93±130.19 578.09±119.71治療結束時375.98±61.791）341.42±61.431）2）治療后30 d 342.14±56.881）308.23±54.061）2）

3.3 2組再次注射眼數(shù)比較 見表4。

表4 2組再次注射眼數(shù)比較

3.4 2組不良反應發(fā)生情況 2組均未出現(xiàn)眼內(nèi)感染、眼內(nèi)出血、白內(nèi)障、急性視網(wǎng)膜動脈阻塞等并發(fā)癥。

4 討 論

DME發(fā)病機制復雜，多種因素參與其中，主要病理機制為長期高血糖導致視網(wǎng)膜組織缺血、缺氧，毛細血管周細胞凋亡，內(nèi)皮細胞損傷，VEGF生成增多，血管的通透性增加，使血-視網(wǎng)膜的屏障（blood-retinal barrier，BRB）受到破壞，血管內(nèi)液體滲入視網(wǎng)膜，積聚于黃斑部視網(wǎng)膜層間及細胞內(nèi)，最終導致DME的發(fā)生及發(fā)展［15］。BRB的破壞是DME發(fā)生、發(fā)展的重要因素，而VEGF的高表達是破壞BRB的關鍵因素之一［16-17］，因此，目前多個代表性的指南指出抗VEGF藥物可作為DME的一線治療藥物［3-6］。抗VEGF治療方案基本采用玻璃體腔內(nèi)每月注射1次，連續(xù)注射3～6次后，據(jù)隨訪需要給予再次注射。由于反復的玻璃體腔內(nèi)注射增加了眼內(nèi)感染、出血等并發(fā)癥發(fā)生的概率［18］，因此如何優(yōu)化DME治療方案，降低抗VEGF再次注射針數(shù)，盡可能地穩(wěn)定或提高患眼視功能是眼科醫(yī)生關注的目標。

康柏西普是我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物，是可結合VEGF-A所有亞型、VEGF-B和胎盤生長因子的融合蛋白，和其他同類產(chǎn)品相比，有作用靶點多、時間長等優(yōu)勢［19-20］。該藥通過阻斷相應的信號傳導通路，從而起到抑制內(nèi)皮細胞增殖、減輕血管滲漏及抑制新生血管產(chǎn)生的作用［21］?？蛋匚髌湛梢远虝r間有效提高DME患者視力，降低CMT［22-23］，但療效難以持久，需要再次或多次注射［24］。

DME可發(fā)生于DR的任何階段，屬中醫(yī)“消渴內(nèi)障”范疇。消渴病久，腎水虧虛，陰不制陽，陰虛則火旺，火熱傷氣，致氣陰兩虛，此為本；津液虧耗，血脈不充，血運不暢，加之氣虛則行血無力，更致血脈瘀滯，故眼底表現(xiàn)一系列瘀的體征，如視網(wǎng)膜內(nèi)毛細血管阻塞、微血管瘤、出血；“血不利則為水”，加之氣虛水液運化失常，濕邪停滯，濕聚成痰，痰濕上泛于目，故見黃斑水腫、滲出等濕痰停滯的眼底改變。根據(jù)上述病因病機分析，DME以氣陰兩虛為本，以血瘀、痰濕為標。

益景湯是我院眼科用于防治糖尿病引起的微血管病變的有效經(jīng)驗方，該方在補陽還五湯原方基礎上去地龍，加用生地黃、玄參、山藥、蒼術、茯苓而成，具有益氣養(yǎng)陰、活血利水之效，可切中DME的病因病機，發(fā)揮標本兼治的作用。

本研究結果顯示：2組在治療后均可以明顯提高視力，降低CMT，但治療組在治療結束時、治療后30 d的視力提高更顯著，CMT下降更明顯，黃斑水腫減輕更多，重復注射眼數(shù)少，說明了聯(lián)合益景湯治療的方案能更明顯提高視力，減輕黃斑水腫，并能使視力更穩(wěn)定，維持黃斑水腫消退后形態(tài)更持久，從而減少治療后再次注射的眼數(shù)，這與前期研究提示益景湯有抑制毛細血管周細胞的凋亡［25］、減少血管滲漏［26-27］、保護視網(wǎng)膜微血管作用有關。

總之，益景湯聯(lián)合康柏西普治療DME療效更加持久，可減少康柏西普注射次數(shù)，且能降低反復注射的并發(fā)癥產(chǎn)生，可在臨床推廣應用。