垂體腺瘤假包膜的研究進(jìn)展

孟千城，王寧

垂體腺瘤周圍通常存在三層包膜，即垂體包膜、硬腦膜包膜和假包膜(圖1)。垂體包膜是位于垂體和硬腦膜之間的致密纖維性包膜，覆蓋整個(gè)垂體表面，含有Ⅰ-Ⅴ型膠原。圍繞垂體包膜的硬腦膜包膜襯砌在垂體窩的壁、地板和屋頂(鞍膈)。硬腦膜包膜的外側(cè)部分即海綿竇的內(nèi)側(cè)壁，只由一層薄薄的硬腦膜組成，不能通過手術(shù)將其分成兩層，而其他部分則由分成兩層的硬腦膜組成。垂體腺瘤的假包膜位于最里面，腫瘤可穿透假包膜向周圍正常結(jié)構(gòu)侵襲，這就是腫瘤復(fù)發(fā)和難以全切的原因。假包膜由受壓的垂體形成，為垂體與腫瘤的邊界[1]，其內(nèi)可有腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，較小腫瘤的假包膜完整包裹腫瘤，較大腫瘤的假包膜不完整。

圖1 垂體腺瘤假包膜

1 垂體腺瘤的形成

垂體腺瘤起源于單個(gè)腫瘤細(xì)胞，腫瘤<2 mm時(shí)，不能形成假包膜，≥2 mm時(shí)受壓的垂體形成假包膜，厚度在0.5～1 mm[2]。Oldfield等[2]描述了假包膜發(fā)展的四個(gè)階段：(1)缺乏組織學(xué)假包膜;(2)周圍組織最初受壓;(3)假包膜不完全形成;(4)當(dāng)腺瘤直徑逐漸從1 mm增大到4 mm時(shí)，邊界清楚的假包膜出現(xiàn)。

2 垂體腺瘤的組織學(xué)特點(diǎn)

由于假包膜為腫瘤壓迫正常腺體形成，所以其從腫瘤向腺體具有細(xì)胞密度逐漸下降，間質(zhì)逐漸增加的特點(diǎn)。垂體前葉間質(zhì)由支持結(jié)構(gòu)(膠原，網(wǎng)狀蛋白)組成，垂體腺瘤因?yàn)闊o此結(jié)構(gòu)而相對(duì)柔軟粘稠。網(wǎng)狀蛋白在維持假包膜的強(qiáng)度和完整性方面起著重要作用，垂體后葉就是因?yàn)槿狈W(wǎng)狀蛋白而無法形成假包膜。假包膜的成分為含有膠原和網(wǎng)狀蛋白的正常腺體[1]。GH型和PRL型中更易出現(xiàn)假包膜。垂體瘤卒中(腫瘤生長(zhǎng)過快，供血不足導(dǎo)致缺血壞死繼發(fā)出血)會(huì)促進(jìn)其周圍假包膜的形成[3]。假包膜內(nèi)可以有腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并且腫瘤細(xì)胞在顯微鏡下呈島樣分布[4]。不同類型腫瘤對(duì)假包膜的浸潤(rùn)沒有明顯的差異，即使是侵襲性腫瘤，一般也是前緣缺失假包膜，后緣與正常垂體的界限通常存在，可以此作為手術(shù)分離平面[5]。

3 手術(shù)應(yīng)用

大量的研究證明了假包膜內(nèi)可以有腫瘤侵襲，且越大的腫瘤其假包膜越容易受侵襲，研究還發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)內(nèi)鏡下假包膜全切后復(fù)發(fā)率為0.8%，次全切的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)42.1%[6-7]，所以假包膜的切除對(duì)于實(shí)現(xiàn)腫瘤的手術(shù)全切和預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)是必要的。有些學(xué)者認(rèn)為假包膜的切除會(huì)增加垂體功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，但是研究已證實(shí)在規(guī)范的手術(shù)操作下全切假包膜不僅不會(huì)加重垂體功能紊亂，反而有助于垂體功能的恢復(fù)[6]，且這種現(xiàn)象在生長(zhǎng)激素型垂體瘤中更為突出，說明生長(zhǎng)激素型垂體瘤更需要積極地切除假包膜[7]。

囊外入路由Oldfield 等在2006年首次提出，即術(shù)中不應(yīng)急于切除腫瘤而應(yīng)先仔細(xì)辨別腫瘤表面的假包膜，再沿假包膜與正常垂體組織間界面鈍性分離假包膜，完整切除腫瘤和假包膜，實(shí)現(xiàn)對(duì)正常垂體組織最大程度的保護(hù)[8]。囊外入路可通過假包膜更好地識(shí)別出腫瘤并與正常腺體鑒別，以降低誤切正常腺體的風(fēng)險(xiǎn)[9]。囊外入路提供了一層保護(hù)層，以防腦脊液瘺。最適合用這項(xiàng)技術(shù)的是，位于垂體中心的腫瘤和經(jīng)多巴胺激動(dòng)劑治療失敗后的PRL型腺瘤[10]。然而，囊外入路也有一些缺點(diǎn)。從理論上講，該入路增加了術(shù)后腦脊液漏和垂體功能減退的可能性。術(shù)后常規(guī)囊內(nèi)入路的腦脊液滲漏率一般為1.5%～12.7%，但囊外入路的漏出率可能更高[11]。原因如下：(1)巨大腺瘤和大腺瘤腫瘤周邊情況不易觀察；(2)鞍膈蛛網(wǎng)膜長(zhǎng)期受壓變薄，鞍膈四周轉(zhuǎn)折處與假包膜粘連緊密容易破損[12]。然而術(shù)中腦脊液瘺并不代表術(shù)后腦脊液瘺，術(shù)中的規(guī)范操作和術(shù)后的充分修補(bǔ)使得囊外入路在臨床實(shí)踐中術(shù)后腦脊液瘺的概率并無增加[13]。其次，囊外腺瘤摘除技術(shù)可能會(huì)切除一小部分正常垂體組織，容易導(dǎo)致垂體功能減退。然而，在臨床實(shí)踐中，該方法獲得了良好的影像學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)結(jié)果，而沒有引起明顯并發(fā)癥[14]。Jagannathan等[15]也發(fā)現(xiàn)使用組織學(xué)假包膜作為手術(shù)包膜切除任何類型的垂體腺瘤(直徑2～3 cm)都是安全有效的，因?yàn)榭偟木徑饴屎芨?，而且相關(guān)的并發(fā)癥很少見和輕微[16]。

長(zhǎng)期大量的服用溴隱亭易導(dǎo)致假包膜與鞍膈，頸內(nèi)動(dòng)脈等周圍重要結(jié)構(gòu)粘連?；颊叻眠^量的溴隱亭，導(dǎo)致腫瘤纖維化，術(shù)中腫瘤非常的硬韌，表現(xiàn)為纖維瘢痕，當(dāng)試圖將假包膜與鞍膈分離時(shí)，頸內(nèi)動(dòng)脈易破裂出血。 因此分離假包膜時(shí)應(yīng)給予銳性分離，避免過度拉扯，當(dāng)腫瘤強(qiáng)力附著在頸內(nèi)動(dòng)脈及其分支時(shí)，假包膜可以保留[17]。

囊外入路為切除垂體腺瘤的首選入路，對(duì)于直徑<2 cm的大腺瘤和微腺瘤，可以進(jìn)行假包膜外剝離并整塊切除，但是有些垂體腺瘤因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)時(shí)已體積較大，或假包膜已被腫瘤侵襲而沒有完整的假包膜，則需分塊切除垂體腺瘤。一些研究人員建議對(duì)侵襲性腫瘤進(jìn)行擴(kuò)大切除，以完全切除界面1.5 mm以內(nèi)的垂體組織。另一種方法提出，要實(shí)現(xiàn)腫瘤的完全切除，不僅需要切除假包膜，還需要對(duì)假包膜外的腫瘤浸潤(rùn)進(jìn)行處理。然而，如果不借助能夠特異性區(qū)分腫瘤細(xì)胞和非腫瘤垂體細(xì)胞的G蛋白α亞單位等分子標(biāo)簽[18]，就很難確定腫瘤細(xì)胞是否延伸到假包膜內(nèi)或之外。浸潤(rùn)細(xì)胞很難用傳統(tǒng)的腫瘤切除方法(如刮除術(shù))從正常腺體表面清除。由于腫瘤浸潤(rùn)在較大腫瘤中比在較小腫瘤中更常見，所以較大腫瘤比較小腫瘤更需要積極切除假包膜。以往的研究表明，海綿竇內(nèi)側(cè)壁是受侵襲性腺瘤影響最大的結(jié)構(gòu)之一，因此，去除海綿竇內(nèi)側(cè)壁能有助于改善術(shù)后生化緩解率和長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率[19]。還有一些垂體腺瘤在術(shù)中缺乏明確的假包膜，這些腺瘤不能實(shí)現(xiàn)完全的囊外切除，在這種情況下腫瘤可以擴(kuò)散到臨近組織。最新的研究發(fā)現(xiàn)未實(shí)現(xiàn)完全囊外切除的患者，即使術(shù)中未見海綿竇內(nèi)側(cè)壁受侵犯，術(shù)后病理檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)了腫瘤浸潤(rùn)，尤其是未發(fā)現(xiàn)明確假包膜的患者更需要積極地切除海綿竇內(nèi)側(cè)壁[20]。這種隱匿性海綿竇內(nèi)側(cè)壁侵襲，如果不清除，可能導(dǎo)致術(shù)后持續(xù)垂體激素過量或長(zhǎng)期的腫瘤復(fù)發(fā)。所以應(yīng)在所有未實(shí)現(xiàn)完全囊外切除且腫瘤與海綿竇內(nèi)側(cè)壁直接接觸的有功能垂體腺瘤患者中進(jìn)行海綿竇內(nèi)側(cè)壁切除，而無論術(shù)中是否出現(xiàn)海綿竇內(nèi)側(cè)壁受累。缺乏明確假包膜的功能型垂體腺瘤可以侵犯臨近垂體，術(shù)中無法檢測(cè)到的不可觸及的假包膜可能仍然附著在鄰近的垂體上，所以切除腫瘤后切除臨近的垂體能有助于腫瘤的全切，改善內(nèi)分泌結(jié)果。假包膜也有助于指導(dǎo)術(shù)后治療。當(dāng)術(shù)中未發(fā)現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)假包膜不全時(shí)，應(yīng)考慮術(shù)后放射治療。還應(yīng)進(jìn)行密切隨訪以監(jiān)測(cè)垂體功能和腫瘤復(fù)發(fā)。

4 總結(jié)與展望

自從假包膜發(fā)現(xiàn)以來，其成分、特點(diǎn)及價(jià)值就在被不斷地探索。隨著其臨床價(jià)值的不斷發(fā)現(xiàn)，越來越多的學(xué)者對(duì)它產(chǎn)生了興趣并據(jù)此展開了大量的研究，直到2006年Oldfield發(fā)現(xiàn)了它的手術(shù)價(jià)值，并首次提出了囊外入路，假包膜真正的價(jià)值才逐漸顯露。之后眾多學(xué)者就囊外入路又進(jìn)行了一系列的研究，直到大量的數(shù)據(jù)對(duì)比證實(shí)了它的臨床療效，也反映了它的缺點(diǎn)是完全可以通過規(guī)范的手術(shù)操作來避免，使得囊外入路在一定條件下成為了首選入路并達(dá)成共識(shí)。然而假包膜的價(jià)值還遠(yuǎn)不止如此，實(shí)現(xiàn)腫瘤全切和術(shù)后內(nèi)分泌的最佳緩解的道路也遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。最新的研究又向著如何在因術(shù)中未發(fā)現(xiàn)假包膜而無法通過囊外入路進(jìn)行全切腫瘤的患者中，通過更先進(jìn)的手術(shù)方式和理念實(shí)現(xiàn)腫瘤的進(jìn)一步切除，即肉眼下雖然未發(fā)現(xiàn)腫瘤(術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)有腫瘤浸潤(rùn))但在細(xì)胞學(xué)上還可以進(jìn)一步切除，當(dāng)然這些先進(jìn)的手術(shù)方式和理念還需要大量的數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，并充分衡量其利弊及適應(yīng)征。期待其未來將會(huì)達(dá)成共識(shí)，并造福于患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。