亞臨床垂體瘤卒中的臨床特點和相關垂體瘤的特征分析

王喆，趙余靜，魏廣鑫，苗俊杰，解昆明，閆紅梅

垂體瘤卒中是一種少見的臨床綜合征，常常由垂體瘤發(fā)生出血或梗塞引起。急性垂體瘤卒中典型的臨床表現(xiàn)為起病急驟，劇烈頭痛、視力下降、眼肌麻痹、垂體功能低下，嚴重者出現(xiàn)意識障礙，甚至危及生命。而另一部分垂體瘤卒中臨床癥狀輕微、不典型，或者無特殊癥狀，稱之為亞臨床垂體瘤卒中(subclinical pituitary adenoma apoplexy，SPAA)。隨著神經影像學的發(fā)展，越來越多的患者被診斷為亞臨床垂體卒中[1]。目前，有關急性垂體瘤卒中的研究較多[2-4]，而SPAA的相關臨床研究較少，其確切的發(fā)病機制尚不清楚。本研究回顧性分析濰坊市人民醫(yī)院2010年1月—2021年4月收治的513例垂體瘤患者的臨床資料，對SPAA的臨床表現(xiàn)特點和相關垂體瘤的特征性進行分析、研究，以期為SPAA的診斷和治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入513例經手術及病理證實的垂體瘤患者，其中SPAA 78例，急性垂體瘤卒中55例，非卒中垂體瘤380例。78例SPAA中，男48例，女30例；年齡31～68歲，平均年齡(47.1±10.3)歲。SPAA納入標準：(1)顱腦CT或MRI檢查提示垂體瘤(圖1、圖2)，其內部密度或信號不均勻，符合出血或者梗塞征象； (2)術中所見和術后病理證實垂體瘤內有亞急性出血或者梗塞(圖3)。排除標準：(1)具有突發(fā)性劇烈頭痛、惡心、嘔吐、嚴重視覺障礙及眼肌麻痹、出現(xiàn)意識障礙等急性垂體瘤卒中臨床表現(xiàn)；(2)臨床資料不完整；(3)失隨訪。本研究所有患者或家屬均簽署知情同意書。

A：發(fā)生SPAA患者術前T1加權成像示，腫瘤內出血灶呈高信號； B：T2加權成像顯示，腫瘤內出血灶呈高信號；C：T1強化矢狀位示，腫瘤內出血灶無強化； D：T1強化冠狀位顯示，腫瘤內出血灶無強化圖1 SPAA患者術前影像學檢查結果

A:顱腦MRI的強化掃描矢狀位顯示腫瘤切除滿意;B:顱腦MRI的強化掃描冠狀位顯示腫瘤切除滿意圖2 SPAA患者術后6個月MRI檢查結果A:在神經內鏡下經蝶手術中,見腫瘤內有暗紅色陳舊血性液;B:切除腫瘤后見菲薄的鞍膈下陷,附著薄層垂體組織圖3 SPAA患者術中所見

1.2 垂體瘤的體積分類標準 根據有無內分泌功能分類，分為功能性垂體瘤(包括垂體泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤、促腎上腺皮質激素腺瘤、促甲狀腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤及混合性垂體瘤)和無功能性垂體瘤。根據腫瘤大小分類，患者術前均行顱腦MRI檢查，腫瘤最大直徑

1.3 垂體瘤的侵襲性判斷標準 采用Knosp分級標準，根據測量冠狀位顱腦MRI海綿竇受侵犯的情況，達到以下標準可以判斷腫瘤具有侵襲性：腫瘤生長到頸內動脈外側壁連線外，突到海綿竇外，海綿竇內各靜脈叢消失；甚至出現(xiàn)海綿竇內頸內動脈被腫瘤包裹，靜脈叢消失。在侵襲性垂體瘤病例中，根據影像學表現(xiàn)和術中所見判斷垂體瘤是否突破鞍膈的硬膜。

2 結 果

2.1 SPAA臨床表現(xiàn) SPAA最常見的癥狀為慢性反復頭痛48例(61.5%)，間斷性發(fā)作，加重不明顯，部分可以自行緩解；其次是緩慢進展的視覺障礙36例(46.2%)，其中視力減退28例(35.9%)，視野缺損6例(7.7%)，復視2例(2.6%) ，視覺障礙程度均不嚴重，多數不能自行緩解；垂體功能減退28例(35.6%)；低皮質醇血癥19例(24.4%)，甲狀腺功能減退癥14例(17.9%)；性腺功能減退癥13例(16.7%)；全垂體功能減退癥2例(2.6%)，表現(xiàn)為疲勞感、食欲減退、體重下降、低鈉血癥等；頭暈10例(12.8%)；惡心嘔吐4例 (5.1%)；均無意識障礙。

2.2 與SPAA相關的腫瘤特征 微腺瘤20例(25.6%)，大腺瘤58例(74.4%)，其中巨大腺瘤12例(15.4%)；無功能腺瘤51例(65.4%)，功能性腺瘤27例(34.6%)，其中泌乳素腺瘤16例(20.5%)，生長激素(growth hormone，GH)腺瘤6例(7.7%)，促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)腺瘤3例(3.8%),混合性腺瘤2例(2.6%)。侵襲性垂體瘤40例(51.3%)，其中突破鞍膈8例(10.3%)，未突破鞍膈32例(41%)，非侵襲性垂體瘤38例(48.7%)。

3 討 論

SPAA又稱為亞急性垂體瘤卒中，其發(fā)病率目前尚無確切范圍。Wildemberg等[5]指出在常規(guī)影像學檢查和術后組織病理學檢查中，有高達25%的垂體瘤發(fā)現(xiàn)SPAA的證據。Liu等[6]指出在垂體大腺瘤患者中，有14%～22%的患者出現(xiàn)SPAA，Zhang等[7]指出SPAA發(fā)病率約10%～25%。Cebula等[1]報告SPAA在無功能腺瘤的發(fā)病率為34.4%。而既往文獻報告急性垂體瘤卒中的發(fā)病率在7.9%～14%[5,8]，學者們一致認為SPAA比急性垂體瘤卒中更常見[1,6-7]。本研究中，SPAA發(fā)病率為15.2%(78/513)，高于急性垂體瘤卒中的發(fā)病率10.7%(55/513)，與文獻報道符合。隨著MRI成像質量的提高和垂體MRI成像技術的普遍應用，SPAA的發(fā)生率將不斷增加[1,8]。

SPAA的臨床表現(xiàn)具有非典型性，在診斷方面對臨床醫(yī)生來說一直是一個挑戰(zhàn)[8]。與急性垂體瘤卒中相比，SPAA的臨床表現(xiàn)比較緩和、隱匿，沒有突發(fā)的劇烈頭痛、明顯的視力視野損害、甚至失明、昏迷、危及生命等特征[9-10]。Zhang等[7]回顧性分析185例SPAA發(fā)現(xiàn)，患者沒有任何急性卒中的癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)為長期的視覺障礙(76.7%)、垂體功能低下(54.6%)、慢性頭痛(37.84%)。Liu等[6]報告40例SPAA的臨床表現(xiàn)均不典型，主要表現(xiàn)為視覺障礙(70%)、垂體功能低下(47.5%)、頭痛(30%)。

本研究中的臨床癥狀均無急性進展及意識障礙，最常見癥狀為慢性頭痛48例(61.5%)，特點是間斷性發(fā)作，無進行性加重，部分患者可以自行緩解。其次癥狀是緩慢進展的視覺障礙36例(46.2%)，表現(xiàn)為視力減退、視野缺損、復視，視覺障礙程度早期均不嚴重，患者甚至較長時間沒有察覺，多數不能自行緩解。分析原因，由于發(fā)生了SPAA，鞍區(qū)內容物緩慢增多，鞍內壓力增高，出現(xiàn)慢性頭痛，壓迫視覺通路，出現(xiàn)視力視野損傷。腫瘤還可向海綿竇緩慢擴張，壓迫Ⅲ、Ⅳ和/或Ⅵ級的顱神經，導致不同程度的眼部麻痹。在垂體功能方面，本研究出現(xiàn)垂體功能減退28例(35.6%)，多數為垂體前葉功能減退。但有2例(2.6%)首發(fā)癥狀為厭食和低鈉血癥，早期在消化內科治療，后經神經外科、內分泌科會診，診斷為SPAA伴有全垂體功能減退。研究指出臨床上應考慮將垂體瘤卒中作為厭食癥、低鈉血癥的鑒別診斷。本組有5例SPAA是首發(fā)癥狀，由于臨床表現(xiàn)不典型，在發(fā)病早期不能及時做顱腦CT、MRI等神經影像學和內分泌檢查以明確診斷。有文獻報告SPPA可以發(fā)生在以前未確診的垂體瘤，可以無垂體功能減退癥狀[11-13]。

SPAA臨床表現(xiàn)具有復雜性，對于功能性垂體瘤，患者可出現(xiàn)與分泌激素相關的異常表現(xiàn)。Popa等[14]指出Cushing’s病可出現(xiàn)自發(fā)性緩解，未經特殊治療，檢測血ACTH自發(fā)性降低，最常見的原因可能是SPAA，應定期隨訪，了解其臨床、內分泌及影像學變化。Rahman等[15]報告首例兒童庫欣病垂體微腺瘤，發(fā)生SPAA，患者臨床癥狀、生化檢查出現(xiàn)周期性緩解，導致其庫欣病診斷較晚。Klimko等[8]和Alam等[16]各報告一例肢端肥大癥的患者，未曾系統(tǒng)診治，由于發(fā)生SPAA，內分泌異常自發(fā)性緩解。Kumar等[17]報告一例長期應用奧曲肽治療的GH大腺瘤，出現(xiàn)SPAA，臨床癥狀、腫瘤均自發(fā)性消失，生化指標正常。

本研究中，有一例患者具有典型的肢端肥大癥體征，臨床表現(xiàn)為慢性頭痛、體重下降、乏力等，檢測血GH/IGF-1水平在正常范圍，內分泌檢查有垂體功能減退。影像學檢查顯示垂體大腺瘤，經蝶入路垂體瘤切除術，術后病理檢查證實有SPAA。多數學者認為SPAA可導致生長激素腺瘤達到生化治愈。如果有肢端肥大癥特征的患者出現(xiàn)GH/IGF-1水平正常或降低，臨床醫(yī)生應該高度懷疑發(fā)生SPAA的可能[8,16-17]。對于無功能性腺瘤，Eichberg等[18]報告由于發(fā)生SPAA，腫瘤內部少量、緩慢的出血、壞死，腫瘤的占位效應可以逐漸減少，最終完全消除，可能不需要行手術治療。但是，需要定期隨訪觀察。

SPAA臨床表現(xiàn)的復雜性還表現(xiàn)在特殊人群患者，本研究有2例老年SPAA患者，1例既往有雙眼白內障病史拒絕手術，1例有黃斑變性，治療效果不佳；均出現(xiàn)緩慢的視力障礙與既往眼部疾病相混淆。Puglisi等[11]報道老年患者SPAA出現(xiàn)垂體功能低下可能與年齡相關的功能減退相混淆，使內分泌異常被忽略，易誤診或者漏診。有文獻研究青春期垂體瘤卒中的特點，指出與成人相比，青春期患者具有自身的獨特性，其癥狀表現(xiàn)更緩和，神經系統(tǒng)和內分泌預后更好一些[19]。對于妊娠患者，SPAA出現(xiàn)慢性頭痛和視力障礙，容易被誤診為子癇前期，由于妊娠期垂體激素分泌的生理變化，垂體功能減退更難檢測。如果確診為SPAA，需要神經外科、內分泌科、產科共同評估，應立即給予相應的治療，以保證孕婦和胎兒的安全[20-22]。因此，由于SPAA臨床癥狀的非典型性和復雜性，其診斷往往依賴于術前CT、MRI、手術所見以及術后病理檢查。

多數學者認為大腺瘤的SPAA發(fā)病率明顯高于微腺瘤，腫瘤體積越大，出血發(fā)生率越高[11,18,23]。有研究表明，由于大腺瘤生長速度較快，造成相對的血液供應不足；瘤體增大壓迫鞍膈孔處的垂體上動脈和門靜脈，導致腫瘤內部小量壞死、出血。同時，大腺瘤致鞍內高壓缺氧的微環(huán)境也會導致腫瘤血供障礙引起SPAA[24-25]。本組78例SPAA病例中，微腺瘤20例(25.6%)，大腺瘤58例(74.4%)，其中巨大腺瘤12例(15.4%)。但是，也有研究顯示垂體微腺瘤發(fā)生SPAA較多[7,15]，原因尚不明確，說明SPAA具有復雜的發(fā)病機制，這需要進一步從分子生物學層面深入研究[26]。

隨著免疫組化技術的應用，多數研究認為所有組織學類型的垂體瘤均有發(fā)生SPAA的可能，其中有研究認為無功能性垂體瘤更易發(fā)生SPAA[5]，Cebula等[1]研究表明無功能性腺瘤發(fā)生SPAA高達34.38%；而有研究認為功能性垂體腺瘤易發(fā)生SPAA，其中泌乳素腺瘤最多見[6-7]。本研究中SPAA在無功能性腺瘤患者中最多見，為51例(65.4%)，功能性腺瘤27例(34.6%)，其中泌乳素腺瘤16例(20.5%)，GH腺瘤6例(7.7%)，ACTH腺瘤3例(3.8%)，混合性腺瘤2例(2.6%)。分析原因可能是由于無功能性腺瘤起病隱匿，沒有內分泌癥狀，經常會被延遲診斷，甚至發(fā)生SPAA才被發(fā)現(xiàn)，而那些有明顯內分泌改變的垂體瘤患者在很早的階段，就得到了診斷和治療，從而避免了發(fā)生SPAA的危險[1,5]。

隨著分子生物學技術的發(fā)展，在垂體瘤中有越來越多的侵襲相關性基因及蛋白質被發(fā)現(xiàn)。有研究表明，侵襲性垂體瘤與增殖因子、垂體瘤新生血管相關因子、基因突變等因素相關，常常侵犯海綿竇、蝶篩竇、上斜坡、鞍底骨質等，易發(fā)生垂體瘤卒中[27]。 張豪等[28]發(fā)現(xiàn)垂體瘤的侵襲性與垂體瘤卒中顯著相關，Knosp Ⅲ級是垂體腺卒中的危險因素，其較其他級別更易發(fā)生卒中出血。因此，研究建議對于伴有海綿竇侵犯的侵襲性垂體瘤患者，無論腫瘤大小均應盡早接受治療。Hosmann等[29]認為侵犯海綿竇的侵襲性垂體瘤是卒中的高危因素，對于行次全切除術后的患者，海綿竇內殘留的腫瘤，建議早期治療，以減少卒中復發(fā)后臨床結果惡化的風險。另外，從腫瘤微生態(tài)學角度分析，SPAA可能與鞍內壓力的慢性變化有關。隨著腫瘤生長，鞍內壓力逐漸升高，供血減少，阻斷了垂體遠側部和腫瘤的營養(yǎng)血管，導致血供障礙、壞死、出血。同時，腫瘤的緩慢生長會產生一種適應機制，蝶鞍緩慢擴大，血流供應相應增多。當腫瘤突破鞍膈，為繼續(xù)生長創(chuàng)造條件，可能也使鞍內壓力降低。因此，突破鞍膈的侵襲性垂體瘤出現(xiàn)垂體瘤卒中比例減少[30]。

綜上所述，SPAA的臨床癥狀不典型，以反復的慢性頭痛、緩慢進展的視覺障礙、不同程度的垂體功能減退為主；表現(xiàn)形式復雜，早期臨床診斷困難，易誤診和漏診。SPAA的發(fā)病率高于急性垂體瘤卒中。發(fā)生SPAA的垂體瘤在腫瘤體積、分泌功能、侵襲性等方面具有一定的獨特性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。