再程放療聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的療效與安全性分析

王寶紅，倪春霞，陳淑，胡莉，張璽煒，高洪元，汪洋

膠質(zhì)瘤約占惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的80%[1]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將Ⅰ、Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤稱(chēng)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤稱(chēng)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤[2],成人高級(jí)別膠質(zhì)瘤的1年及5年生存率分別為30%和13%[3]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)后如果不治療，中位生存期僅為3～6個(gè)月[4]。經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。2021年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤可選擇的治療方案有二次手術(shù)、再程放療、系統(tǒng)藥物治療包括貝伐單抗、電場(chǎng)治療、對(duì)癥支持治療和入組臨床試驗(yàn)。高級(jí)別膠質(zhì)瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)高達(dá)90%[5]，貝伐單抗可與VEGF靶向結(jié)合，減少新生血管形成，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的[6]。本研究回顧性分析2018年5月—2020年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院上海伽瑪醫(yī)院放療科接受治療的31例復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，對(duì)再程放療聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的安全性和有效性展開(kāi)探討?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究共納入31例復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者，其中再程放療聯(lián)合貝伐單抗組(實(shí)驗(yàn)組)15例，單純?cè)俪谭暖熃M(對(duì)照組)16例。實(shí)驗(yàn)組15例患者中，男8例，女7例；年齡38～72歲，平均年齡(57±11.9)歲；KPS(86±11)分；WHO Ⅲ級(jí)2例，Ⅳ級(jí)13例；二次手術(shù)病理證實(shí)的14例，影像學(xué)診斷的1例。對(duì)照組16例患者中，男9例，女7例；年齡41～78歲，平均年齡(58±13.6)歲；KPS(87±6)分；WHO Ⅲ級(jí)1例、Ⅳ級(jí)15例；二次手術(shù)病理證實(shí)的11例，影像學(xué)診斷的5例。所有患者及家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)第一次手術(shù)為全切除，病理診斷明確；(2)術(shù)后按STUPP方案治療,①同步放化療：6MV X線(xiàn) IMRT局部野放療(DT：PTV 60 Gy/2 Gy/30 F)、替莫唑胺75 mg/m2/d，空腹口服，同步化療，②放療結(jié)束后行替莫唑胺輔助化療：第一療程150 mg/m2/d，d1-5 po，第二療程起200 mg/m2/d，d1-5 po q4w 6-12療程；(3)僅行過(guò)1次放療，復(fù)發(fā)時(shí)間距離首次放療≥6個(gè)月，KPS≥60分；(4)經(jīng)二次手術(shù)病理證實(shí)復(fù)發(fā)(綜合多模態(tài)影像學(xué)診斷包括PET-CT、MRS、增強(qiáng)MRI)；(5)再程放療結(jié)束后間隔時(shí)間≥4個(gè)月；(6)無(wú)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?、糖尿病、腎功能衰竭等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的并發(fā)癥：心、肺、肝、腎等臟器功能障礙；(2)有出血傾向、凝血功能障礙、腦出血、動(dòng)靜脈栓塞病史；(3)嚴(yán)重的高血壓、顱內(nèi)感染等；(4)既往接受過(guò)貝伐單抗治療者。

1.3 方法

1.3.1 再程放療 再程放療采用6MV X線(xiàn)，IMRT技術(shù)，在CT-MRI融合圖像上勾畫(huà)靶區(qū)。GTV為MRI增強(qiáng)上異常強(qiáng)化灶，CTV為GTV外放10 mm，PTV為CTV外放3 mm。放療劑量52～60 Gy，26～30 F，2 Gy/次。

1.3.2 化療 替莫唑胺75 mg/m2/d口服同步化療；放療后行替莫唑胺輔助化療(首次150 mg/m2/d、第二療程起200 mg/m2/d，d1-5 po q4w，4～6療程)。

1.3.3 貝伐單抗 放療開(kāi)始前一天，給予貝伐單抗300～400 mg，首次靜脈用藥時(shí)間≥90 min，q3w，共2～4次。

1.3.5 評(píng)價(jià) 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST[7]：(1)完全緩解(complete remission，CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持4周；(2)部分緩解(partial remission,PR)：靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周；(3)疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)：靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；(4)疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：非PR/PD。CR+PR為有效，有效率為(CR+PR/n)×100%。采用KPS評(píng)分評(píng)估生存質(zhì)量。放射反應(yīng)參照腫瘤放射治療協(xié)作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)急性放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及腫瘤放射治療協(xié)作組/歐洲癌癥治療研究組織晚期放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。藥物不良反應(yīng)參照CTCAE V4.03。

1.4 隨訪(fǎng) 再程放療結(jié)束后，第1個(gè)月復(fù)查頭MRI增強(qiáng)+平掃，評(píng)估治療效果和KPS評(píng)分；后每3個(gè)月復(fù)查1次，至2020年5月31日，平均隨訪(fǎng)時(shí)間：實(shí)驗(yàn)組13個(gè)月，對(duì)照組10個(gè)月。無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)、總生存期(overall survival,OS)自放療第1天開(kāi)始算起。隨訪(fǎng)率100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 對(duì)照組中，PR 5例，SD 9例，PR 2例，有效率31.3%；實(shí)驗(yàn)組中，PR 10例，SD 4例，PR 1例，有效率66.7%(P=0.049)。放療前、放療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查頭MRI(圖1)。

圖1 放療前、放療結(jié)束1個(gè)月后復(fù)查頭MRI結(jié)果

2.2 生存時(shí)間 中位PFS：對(duì)照組5.8個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組7.9個(gè)月，t=3.927、P=0.00有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；中位OS：對(duì)照組10.2個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組12.7個(gè)月，t=11.372、P=0.00有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組生存曲線(xiàn)

2.3 生存質(zhì)量 治療后1個(gè)月，KPS評(píng)分結(jié)果為，對(duì)照組升高5例，不變11例；實(shí)驗(yàn)組升高10例，不變5例(χ2=3.89，P=0.49)。

2.4 不良反應(yīng) 治療期間不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為放療相關(guān)的Ⅰ-Ⅱ級(jí)反應(yīng)。對(duì)照組中，頭痛6例，惡心嘔吐3例，乏力、食欲差11例，1°骨髓抑制1例，給予對(duì)癥治療后均緩解。實(shí)驗(yàn)組中，頭痛5例，惡心嘔吐7例，乏力、食欲差7例，1°骨髓抑制2例，經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解。再程放療聯(lián)合貝伐單抗治療組未觀(guān)察到可能與使用貝伐單抗相關(guān)的高血壓、蛋白尿、出血、胃腸道穿孔、動(dòng)脈栓塞等反應(yīng)。兩組均無(wú)嚴(yán)重的Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)。

3 討 論

近30年，原發(fā)性惡性腦腫瘤發(fā)生率逐年遞增，年增長(zhǎng)率約為1%～2%[9]，位列十大高病死率腫瘤第九位[8]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤經(jīng)STUPP方案治療后，仍極易復(fù)發(fā)，且大多是原位局限性復(fù)發(fā)，也有部分腫瘤沿胼胝體、纖維束、腦室等，向遠(yuǎn)處浸潤(rùn)，并呈現(xiàn)散發(fā)病灶、多種新病灶[10]。Folkman在1971年提出，腫瘤的生長(zhǎng)必須依賴(lài)血管，此后，抗血管生成治療成為癌癥治療中的重要治療方法之一[11]。貝伐單抗競(jìng)爭(zhēng)性對(duì)抗VEGF，促使腫瘤現(xiàn)存血管退化、抑制新生血管的生成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[6]。也有研究發(fā)現(xiàn)抗血管生成治療可以提高放化療療效[12]。貝伐單抗2004年被FDA批準(zhǔn)上市，2009年被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療[13-14]。貝伐單抗可以減少腫瘤大小、延長(zhǎng)PFS及減少激素的用量[15]。

目前，對(duì)于復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤，國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。本研究旨在探索復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)細(xì)胞瘤更有效、更安全的治療措施。Detti等[16]回顧性分析92例復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，貝伐單抗單獨(dú)或與化療聯(lián)合使用，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性，研究結(jié)果顯示6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)的PFS分別為55.2%、22.9%和9.6%，OS為74.9%、31.7%、10.1%。另外該研究指出，KPS評(píng)分、年齡(<65或>65)、是否使用皮質(zhì)類(lèi)固醇與PFS密切相關(guān)。Friedman等[15]的研究結(jié)果指出，貝伐單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊立替康治療的167例患者，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為42.6%、50.3%，有效率分別為28.2%、37.8%，中位OS分別為9.2、8.7個(gè)月。另外一項(xiàng)貝伐單抗單藥治療48例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的研究表明，患者的中位PFS為16周，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)29%，OS為31周，常見(jiàn)的不良事件為血栓、高血壓[17]。本研究中，對(duì)照組中位PFS為5.8個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組7.9個(gè)月；對(duì)照組中位總生存期為10.2個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組12.7個(gè)月。由此可以得出，再程放療聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，有著更好的近期有效率、更長(zhǎng)的PFS和OS。再者，再程放療結(jié)束后的第1個(gè)月進(jìn)行生存質(zhì)量的對(duì)比，再程放療聯(lián)合貝伐單抗治療組的KPS評(píng)分升高者10例，不變5例；單純?cè)俪谭暖熃M的KPS評(píng)分僅5例，11例無(wú)變化。由此可初步得出，治療上添加貝伐單抗，可明顯改善復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存質(zhì)量。在如今生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式的時(shí)代下，生存質(zhì)量的提高對(duì)晚期惡性腫瘤患者意義非凡。本研究在治療期間并未出現(xiàn)與貝伐單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如高血壓、血栓、蛋白尿、出血等。本研究結(jié)合相關(guān)研究結(jié)果[15-16]，可初步得出，再程放療聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤或許能達(dá)到更好的臨床獲益。但是，由于單中心樣本量較少，且本研究為回顧性，故其有效性和安全性有待后續(xù)相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)，本研究也會(huì)對(duì)其后續(xù)研究進(jìn)行進(jìn)一步探索。

再程放療是傳統(tǒng)的治療復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的重要方法之一。再程放療易引起放射性腦壞死。本團(tuán)隊(duì)報(bào)道，貝伐單抗可以有效地治療放射性腦水腫[18]。因此，這也可能是再程放療聯(lián)合貝伐單抗可能會(huì)獲得較好的臨床治療獲益的原因之一。RTOG1205研究比較大分割放療聯(lián)合貝伐單抗與單純貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效，結(jié)果顯示貝伐單抗加再程放療后，PFS明顯提高，但兩組OS差別不大[19]。不過(guò)這項(xiàng)研究還是提示再程放療在治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤中的重要作用。

本研究結(jié)果初步顯示，再程放療聯(lián)合貝伐單抗治療復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤，在治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而療效指標(biāo)如近期有效率、PFS和OS，貝伐單抗聯(lián)合再程放療均優(yōu)于單純?cè)俪谭暖熃M，但差別未達(dá)到顯著性水平。分析原因，可能是由于本組是單中心回顧性研究，樣本量少、隨訪(fǎng)時(shí)間短。但是初步結(jié)果提示本治療方案值得進(jìn)一步研究，本研究就此治療方案會(huì)做進(jìn)一步的探索。

復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的治療對(duì)患者及家屬以及醫(yī)務(wù)工作者都是巨大的挑戰(zhàn)。如何有效地結(jié)合各種治療手段，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤的生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量，是臨床醫(yī)務(wù)工作者今后重要的任務(wù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。