中期煙霧病的復合血管重建術(shù)與保守治療

楊程，盧熊偉，彭炫，馮鵬程，王思濤，趙茜，龍江

2012煙霧病治療指南[1]中，曾推薦使用抗血小板藥物治療缺血型煙霧病(moyamoya disease，MMD)，隨后的回顧性觀察研究表明，入院前使用抗血小板聚集藥的缺血型MMD患者在住院時擁有更好的神經(jīng)功能狀態(tài)[2]。但迄今仍無有效藥物能延緩或逆轉(zhuǎn)病變進展，而且需要平衡藥物所帶來的收益與風險。而MMD的外科手術(shù)治療已發(fā)展得相對成熟，從間接血管重建、直接血管重建到復合血管重建術(shù)。由于MMD圍手術(shù)期卒中的高致殘率、術(shù)后癥狀改善的不確定性，使得MMD的手術(shù)指征、術(shù)式的選擇一直是業(yè)界爭論的焦點。Deng等[3]的大型前瞻性隊列研究中推薦使用復合或直接血管重建來預防MMD患者缺血型卒中，而在預防出血型卒中方面，無論是直接、間接或是復合手術(shù)都無顯著差異。目前幾種手術(shù)方式對MMD的治療互為競爭和補充，仍缺少大型前瞻性對照實驗得出結(jié)論[4]。有研究顯示，較高的鈴木分期(Ⅳ-Ⅵ期)患者手術(shù)效果不優(yōu)于保守治療[5]，而Ⅰ、Ⅱ期在影像學診斷中的煙霧狀血管不如Ⅲ期最具代表性，并且隨著檢查手段的多樣化和患者就醫(yī)意識的提高，Ⅲ期和Ⅳ期是以后MMD的主體人群。本研究回顧性分析昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外一科2016年8月—2020年8月收治的67例中期MMD(Ⅲ期和Ⅳ期)患者，對比復合血管重建術(shù)與保守治療的療效對以后臨床治療方案提供一些參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共納入67例中期MMD(Ⅲ期和Ⅳ期)患者，其中男33例，女34例；年齡22～69歲，平均(46.7±10.5)歲；根據(jù)治療方式不同分為手術(shù)組和保守治療組，所有患者隨訪時長均大于6個月，平均隨訪(22.9±14.7)個月。手術(shù)組43例患者均接受顳淺動脈+大腦中動脈搭橋聯(lián)合腦-硬膜-動脈-顳肌血管貼敷術(shù)(STA-MCA+EDAMS)；保守組患者采取藥物治療，其中缺血型MMD主要予以抗血小板藥物(阿司匹林、氯吡格雷)聯(lián)合或不聯(lián)合使用神經(jīng)保護藥物(胞磷膽堿鈉、甲鈷胺等)、降脂藥，出血型MMD主要使用神經(jīng)功能保護藥。納入標準：(1)研究中所有患者符合2012年日本MMD診斷指南中的診斷標準，且鈴木分期均在Ⅲ期或Ⅳ期；(2)所有患者年齡≥18歲，且都出現(xiàn)過MMD相關(guān)癥狀；(3)手術(shù)組只接受了單側(cè)STA-MCA+EDAMS手術(shù)，且均避開腦梗死、腦出血急性期1個月及以上；(4)所有保守組患者截止隨訪時都沒有接受MMD相關(guān)手術(shù)。排除標準：(1)鈴木分期在Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ期的MMD患者；(2)雙側(cè)手術(shù)的患者；(3)保守組患者出院后經(jīng)歷了任何與MMD相關(guān)的血管重建手術(shù)；(4)經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)的無癥狀MMD患者。

1.2 研究中的重要定義 (1)研究中的卒中定義為任何腦卒中事件，包括短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，如陣發(fā)性頭暈、一過性肢體麻木、一過性視物黑朦等；影像上觀察到的出血或梗死且有與之相符合的陽性神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，如偏癱、失語、肢體麻木、再出血引發(fā)的意識障礙等。(2)本研究在以往神經(jīng)功能障礙評估標準[6]中，納入了新發(fā)癥狀的因素，并進行改良。定義A和B為治療有效，定義C和D為治療無效(表1)。(3)遠期卒中事件定義為出院后3個月至隨訪期間內(nèi)的任何卒中事件(包括原有卒中癥狀的再發(fā)，以及新的卒中癥狀發(fā)作)。

表1 神經(jīng)功能結(jié)局評級表

1.3 觀察指標 研究的觀察指標包括患者入院及隨訪時的改良Rankin量表(modify Rankin scale,mRS)評分、治療后的神經(jīng)功能結(jié)局、治療有效率、治療滿意率(患者及家屬的主觀感受)、遠期卒中情況(不包括死亡患者)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料對比 典型病例見圖1。兩組之間單因素分析顯示年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病史等無統(tǒng)計學差異。見表2。

A：術(shù)前DSA可見右側(cè)煙霧狀血管形成； B：術(shù)前腦血流量(cerebral blood flow，CBF); C：腦達峰時間(time to peak，TTP)； D：術(shù)后2個月CTA可見右側(cè)搭橋血管通暢； E：術(shù)后2個月CBF； F：術(shù)后2個月TTP； G：術(shù)中右側(cè)顳淺動脈與大腦中動脈M4段分支搭橋； H、I：吲哚菁綠造影聯(lián)合FLOW 800顯示血流速度及通暢性圖1 手術(shù)前后影像學對比及術(shù)中所見

表2 手術(shù)組與保守組一般資料對比

2.2 結(jié)局指標對比 見表3。手術(shù)組43例患者中，有9例出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，其中切口愈合不良1例，肺部感染1例，硬膜下血腫1例，6例出現(xiàn)腦梗死。2例因術(shù)后大面積腦梗出院后隨即死亡，研究中沒有將死亡病例納入遠期卒中事件，但其他觀察指標中包括了他們的數(shù)據(jù)。手術(shù)組43例治療前后的mRS分差沒有明顯差異(P=0.102)，保守組24例治療前后的mRS評分有顯著差別(P=0.005)。手術(shù)組與保守組相比在神經(jīng)功能結(jié)局、治療有效率、滿意率及遠期卒中率方面均無統(tǒng)計學差異。

表3 手術(shù)組與保守組的結(jié)局指標對比

2.3 手術(shù)組亞型分析 上一個分組中，沒有觀察到手術(shù)組病例mRS評分前后的變化，但為了明確是否存在缺血與出血亞型療效上的不同，本研究采取了進一步的分析。手術(shù)組中的缺血型MMD有2例出現(xiàn)了死亡，隨訪時的總體mRS評分沒有明顯改善(P=0.87)，而手術(shù)組中的出血型MMD在隨訪時的mRS評分改善明顯(P=0.01)，并且在遠期卒中率上明顯低于缺血型MMD[50%(13/26)比13.3%(2/15)，P=0.044]。兩個亞組在神經(jīng)功能結(jié)局、治療有效率、滿意率方面無明顯差異。見表4。

表4 手術(shù)組結(jié)局指標

2.4 保守組亞型分析 保守組中的缺血型MMD在隨訪時mRS評分明顯改善(P=0.02)，而出血型MMD前后mRS評分無明顯變化(P=0.102)，兩個亞組在神經(jīng)功能結(jié)局(P=0.136)、滿意率[93.8%(15/16)：100%(8/8)，P=1]、治療有效率[81.3%(13/16)：100%(8/8)，P=0.526]、遠期卒中率[50%(8/16)：12.5%(1/8)，P=0.178]無顯著差別。見表5。

表5 保守組結(jié)局指標

2.5 缺血型MMD亞組 本研究分別在手術(shù)組亞型和保守組亞型中觀察到了不同MMD類型療效的差異，將所有缺血型MMD的治療結(jié)局進行了統(tǒng)計對比。在所有缺血型MMD中接受保守治療的患者mRS評分改善明顯(P=0.02)，而手術(shù)對缺血型MMD總體沒有顯示出評分上的改善(P=0.87)。缺血型MMD無論接受手術(shù)治療還是保守治療，在各項結(jié)局方面都沒有統(tǒng)計差異。見表6。

表6 缺血型MMD結(jié)局指標

2.6 出血型MMD亞組 在所有出血型MMD當中，手術(shù)相比保守治療更能改善mRS評分(P=0.01)，兩組在神經(jīng)功能結(jié)局、有效率、滿意度、遠期卒中率方面無明顯差異。見表7。

表7 出血型MMD結(jié)局指標

2.7 遠期卒中危險因素及回歸分析 本研究將患者分為遠期卒中組與未卒中組，并使用Man-WhitneyU檢驗和χ2檢驗篩選遠期卒中可能的危險因素。結(jié)果顯示手術(shù)、年齡、性別、高血壓、吸煙、鈴木分期、入院前發(fā)生卒中這些因素在兩組中無明顯差異，而缺血型MMD(P=0.007)和入院前TIA>1次/周(P<0.01)在兩組中存在明顯差異?？紤]到MMD分期進展和入院前卒中在臨床上對遠期卒中可能存在影響，所以研究將“Ⅳ期MMD”以及“入院前發(fā)生卒中”也納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示入院前TIA>1次/周(P=0.006)和缺血型MMD(P=0.028)是遠期卒中的危險因素。見表8-9。

表8 遠期卒中的可能危險因素

表9 遠期卒中危險因素Logistic回歸分析

3 討 論

MMD需與煙霧綜合征相區(qū)別[7]，尤其是動脈粥樣硬化繼發(fā)的煙霧綜合征。MMD累及的動脈成向心性狹窄，而動脈粥樣硬化成偏心性狹窄。MMD主要病理學變化是內(nèi)膜的增厚和中膜變薄，中膜因為平滑肌細胞壞死、變薄，內(nèi)膜中的彈性層極度彎曲，出現(xiàn)遷移并增生的平滑肌細胞和增殖的成纖維細胞。而動脈粥樣硬化主要涉及動脈內(nèi)膜的變化，雖然也存在中膜的平滑肌細胞遷移到內(nèi)膜并增生，但其特征病理改變包括內(nèi)皮下的脂質(zhì)沉積、泡沫細胞出現(xiàn)、內(nèi)膜鈣化、出血[8]。

以往的研究認為，MMD的患病率女性多于男性，但一項中國大型MMD流行病學分析了4 128例MMD患者[9]，研究認為MMD在中國沒有明顯的性別差異，男女比例為1∶1。本研究中67例患者男女比例也為1∶1，沒有觀察到性別上優(yōu)勢。本研究中圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為20.9%，且均為術(shù)后發(fā)生，腦梗死最常見的術(shù)后并發(fā)癥，其發(fā)生率為14%(6/43)，并且因為腦梗死導致的死亡率高達33.3%(2/6)。Jang等[10]的研究中MMD圍手術(shù)期總的卒中發(fā)生率約為16.5%(26/158)，腦梗死的圍手術(shù)期發(fā)生率為13.3%(21/158)。岳建和等[11]的研究中圍手術(shù)期卒中率為21.4%(15/70)，腦梗死占80%(12/15)，由此可見圍手術(shù)期腦梗死發(fā)生率并不低。Li等[12]認為，良好的圍手術(shù)期血壓控制可以明顯減少圍手術(shù)期腦梗死的發(fā)生，其研究中對于所有出血型MMD的術(shù)中收縮壓維持在術(shù)前的基礎(chǔ)水平，而對于缺血型MMD的術(shù)中收縮壓控制在高于術(shù)前10 mmHg，一旦患者發(fā)生過度灌注綜合征，立即將收縮壓降低至120～130 mmHg之間，所有患者在術(shù)后被給予足夠的靜脈補液，該研究中的圍手術(shù)期腦梗死發(fā)生率僅為2.1%(4/186)。Hu等[13]對接受血管重建的患者使用FLOW 800技術(shù)進行術(shù)中血管匹配，將流速和直徑差距最小的動脈匹配為適合搭橋的供體和受體血管，研究發(fā)現(xiàn)在血管重建前，接受供體-受體血管匹配的患者比不接受血管匹配的患者術(shù)后過度灌注綜合征發(fā)生率更低[3.66%(3/82)：15.60%(17/109)，P=0.007]。

手術(shù)干預MMD的療效目前還無統(tǒng)一定論，以往大多數(shù)學者支持缺血型MMD患者行搭橋手術(shù)可改善局部血供及預后，2017版《煙霧病與煙霧綜合征診斷與治療中國專家共識》中MMD患者無論缺血或出血均推薦積極手術(shù)[7]，Yamada等[14]報道手術(shù)治療能將MMD患者5年內(nèi)的缺血中風率從(6.2±4.6)%降至(2.4±1.8)%。但不斷有新的研究否認缺血型患者的手術(shù)受益[15]，并稱出血型MMD患者才是手術(shù)受益群體。已有研究表明擴張的脈絡(luò)膜前動脈和后交通動脈是MMD出血的危險因素，且一側(cè)鈴木分期的進展可能導致對側(cè)出血[16]，手術(shù)能降低局部血運負荷，在一定程度上減少再出血發(fā)生。日本的一項前瞻性隨機對照實驗[17]證實了手術(shù)能減少出血型MMD患者5年的內(nèi)的再出血率；李云杰等[18]的研究也認為外科手術(shù)治療僅對出血型MMD有利，它能明顯地延長無卒中生存時間。韓國學者的回顧性研究[10]對249例成人MMD進行手術(shù)與藥物治療分析，文章中認為出血型MMD患者行血管重建手術(shù)更有遠期受益，而缺血型MMD不管手術(shù)或是內(nèi)科治療，遠期卒中風險相差無幾。在基于大數(shù)據(jù)分析的系統(tǒng)評價中更加證實了這一點。Li等[19]的薈萃分析中納入27篇研究，對比MMD不同治療方法的預后，總體外科手術(shù)組比保守治療組更能減少遠期中風危險(OR=0.26，P<0.001)；在出血型MMD患者中，手術(shù)治療相比保守治療能更有效預防中風的復發(fā)(OR=0.21，P<0.001)；而對于缺血型MMD患者，并沒有發(fā)現(xiàn)手術(shù)比保守治療帶來更多的益處，該研究還發(fā)現(xiàn)復合血管重建(包含直接血管重建)與間接血管重建相比更能有效預防卒中，且兩組間的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率無明顯差異。Wouters等[20]的研究也得出相似的結(jié)論，不支持缺血型患者行手術(shù)治療；而賈赫塵等[21]認為缺血型MMD手術(shù)后能明顯減少出血性卒中的風險，研究同時也支持了出血型MMD的外科療效。

本研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)對出血型MMD顯示出了益處，它更能改善mRS評分。另一方面，缺血型的患者無論手術(shù)還是保守治療其遠期卒中率沒有明顯差異，但手術(shù)后的并發(fā)癥使得部分患者在隨訪時獲得較高mRS評分，所以整體評分不如保守組改善明顯?；貧w分析提示，缺血型MMD和入院前TIA>1次/周的患者遠期卒中率更高。出血型的患者多表現(xiàn)為頭痛伴顱內(nèi)出血，而缺血型MMD主要表現(xiàn)為TIA的反復發(fā)作或腦梗死，因此缺血型患者可能具有更多的血流不穩(wěn)定因素和卒中敏感性。

本研究仍然存在一些不足，首先這是一個回顧性研究，可能存在選擇偏倚；第二，本研究的樣本量較少并且沒有將所有患者隨訪相同的時長；第三，本研究選擇的是中期MMD群體，結(jié)論不能完全應(yīng)用在所有MMD患者上；第四，本研究對將TIA納入卒中的定義中，在一定程度上可能增加了入院前的卒中率和遠期卒中的發(fā)生率，期望未來的前瞻性隨機對照試驗有可能得出更準確的結(jié)論。

對于中期MMD而言，缺血型MMD行手術(shù)治療不優(yōu)于保守治療；出血型MMD行手術(shù)治療能明顯改善mRS評分，缺血型MMD患者和入院前TIA>1次/周的MMD患者遠期卒中發(fā)生率更高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。