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    基于五首活血化瘀方治療血瘀證家兔療效差異探討血瘀證“同證異方”

    2022-08-28 07:56:30康健穎李金霞鄭彩杏賴(lài)麗娜劉旺華周小青
    中醫(yī)藥信息 2022年8期
    關(guān)鍵詞:活絡(luò)桃紅家兔

    康健穎,李金霞,鄭彩杏,賴(lài)麗娜,劉旺華,周小青

    (湖南中醫(yī)藥大學(xué),中醫(yī)診斷學(xué)湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖南 長(zhǎng)沙 410208)

    中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)證同而治同,證異則治異,理、法、方、藥的有機(jī)統(tǒng)一是辨證論治的理論基礎(chǔ),從理論上講,一個(gè)特定的證應(yīng)對(duì)應(yīng)唯一的治法,達(dá)到最佳治療效果的方劑也只有一個(gè)[1]。但臨床上存在“同證異方”現(xiàn)象,治療某一病證的方劑常有多首,不同醫(yī)生針對(duì)同一患者也可能開(kāi)出不同的方劑,但都可獲得一定的療效[2-3]?!巴C異方”現(xiàn)象的存在提示同病同證存在以多種方藥治愈的可能,但同時(shí)也反映出中醫(yī)診斷及處方的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化、精細(xì)化仍有待完善。

    血瘀證是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等人類(lèi)重大心血管疾病的主要證型,且常貫穿疾病始終[4]?;钛鍪侵委熝鲎C的基本治法,活血化瘀中藥又有和血、活血、破血、逐瘀等作用程度之別,還有行氣活血、益氣活血、溫經(jīng)活血、活血止痛等小法,體現(xiàn)出功效的差異。但臨床上活血化瘀方劑眾多,醫(yī)家多有混用,復(fù)雜的證治關(guān)系網(wǎng)不利于臨床精準(zhǔn)選方,也不利于中藥復(fù)方的科學(xué)性解釋與推廣應(yīng)用,因此有必要對(duì)這些方劑進(jìn)行生物學(xué)定義,理清其作用機(jī)制及作用力差異,以提高血瘀證臨床處方用藥的針對(duì)性[5]。

    課題組前期邀請(qǐng)方劑學(xué)專(zhuān)家論證,從活血化瘀經(jīng)典方劑中選取單純活血化瘀,佐助治法不明顯的丹參飲、血府逐瘀湯、失笑散、活絡(luò)效靈丹和桃紅四物湯作為研究對(duì)象[6],以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法預(yù)測(cè)五首活血化瘀方治療血瘀證的作用靶點(diǎn),發(fā)現(xiàn)五首活血化瘀方擁有232 個(gè)共同的作用靶點(diǎn),均可作用于“流體切應(yīng)力與動(dòng)脈粥樣硬化”這一生物過(guò)程,由此從機(jī)制上證實(shí)了五首活血化瘀方共同治療血瘀證的可能性機(jī)理;且五首方又分別有其特異性的作用靶點(diǎn)及通路,其治療血瘀證的作用機(jī)制和而不同[7],療效差異仍需進(jìn)一步明確。本研究應(yīng)用饑餓+ 高脂+ 腎上腺素復(fù)合造模方法構(gòu)建兔血瘀證模型,以五首活血化瘀方進(jìn)行干預(yù),觀察干預(yù)后家兔血瘀體征、血常規(guī)、血脂、血液流變學(xué)、球結(jié)膜微循環(huán)及主動(dòng)脈病理學(xué)變化,揭示五首活血化瘀方改善家兔血瘀狀態(tài)的作用力差異,進(jìn)一步闡釋血瘀證“同證異方”內(nèi)涵,同時(shí)為臨床精準(zhǔn)選方提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

    1 材料

    1.1 動(dòng)物

    同批次清潔級(jí)新西蘭家兔70 只,雄性,體質(zhì)量2.0~2.5 kg,購(gòu)自湖南太平生物科技有限公司,合格證號(hào):1107302011000864。飼養(yǎng)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,單籠飼養(yǎng),室溫(20 ± 5)℃,相對(duì)濕度(60±10)%,自由飲水,每隔12 h開(kāi)燈照明。本實(shí)驗(yàn)過(guò)程經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),倫理編號(hào):LLBH-202006020001。

    1.2 藥品及試劑

    組方[8]:丹參飲(丹參30 g,檀香6 g,砂仁6 g);血府逐瘀湯(桃仁12 g,紅花9 g,當(dāng)歸9 g,生地黃9 g,川芎5 g,赤芍6 g,牛膝9 g,柴胡3 g,桔梗5 g,枳殼6 g,甘草3 g);失笑散(五靈脂6 g,蒲黃6 g);活絡(luò)效靈丹(當(dāng)歸15 g,丹參15 g,醋乳香15 g,醋沒(méi)藥15 g);桃紅四物湯(熟地黃12 g,當(dāng)歸15 g,白芍9 g,川芎6 g,桃仁9 g,紅花6 g)。以上藥物均購(gòu)于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)藥食同源食品工程中心進(jìn)行質(zhì)量控制檢測(cè)。

    高脂飼料(北京科澳協(xié)力飼料有限公司);腎上腺素(上海陶素生化科技有限公司,批號(hào):20190128);總膽固醇測(cè)定試劑盒(南京建成生物科技有限公司,批號(hào):A111-1);甘油三酯測(cè)定試劑盒(南京建成生物科技有限公司,批號(hào):A110-1);高密度脂蛋白膽固醇試劑盒(南京建成生物科技有限公司,批號(hào):A112-1);低密度脂蛋白膽固醇試劑盒(南京建成生物科技有限公司,批號(hào):A113-1)。

    1.3 儀器

    USB 顯微放大鏡(深圳inskam 公司);SA-6600 型全自動(dòng)血液流變測(cè)試儀(北京賽科希德科技股份有限公司);MC-6200VET 型全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(深圳MAXCOM 公司);BA400 型顯微鏡(廈門(mén)麥克奧迪實(shí)業(yè)集團(tuán)公司);3K18離心機(jī)(美國(guó)Sigma公司)。

    2 方法

    2.1 藥液制備

    五首活血化瘀方按照上述劑量分別進(jìn)行煎煮液制備,冷水浸泡30 min 后煎煮2 次,頭煎煮沸時(shí)間為2 h,二煎為1 h,將2 次煎煮濾液混合濃縮后各方藥液濃度分別為:丹參飲0.5 g/mL、血府逐瘀湯1 g/mL、失笑散0.25 g/mL、活絡(luò)效靈丹1 g/mL、桃紅四物湯1 g/mL,所得藥液存放于4 ℃冰箱保存?zhèn)溆茫?]。

    2.2 模型建立

    參照文獻(xiàn)[10]和文獻(xiàn)[11]方法,采用“饑餓+ 高脂+腎上腺素”方法制備家兔血瘀證模型。造模家兔適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后,以90 g/d 劑量飼喂高脂飼料(60%正常進(jìn)食量,10%蛋黃粉,5%豬油,1%膽固醇,0.2%丙基硫氧嘧啶),共40 d;實(shí)驗(yàn)第2 天開(kāi)始隔日皮下注射腎上腺素0.1 mg/kg,共20 次。造模期間每7 d 稱(chēng)量1 次體質(zhì)量,并根據(jù)體質(zhì)量變化調(diào)整腎上腺素注射量。造模結(jié)束進(jìn)行球結(jié)膜微循環(huán)、血液流變學(xué)和血脂檢測(cè),指標(biāo)較正常組明顯增高則為造模成功。

    2.3 分組及給藥

    依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將家兔隨機(jī)分為正常組6 只和造模組64只,造模期間死亡7只,成模57只,造模成功后的家兔隨機(jī)分為模型組、血府組、桃紅組、丹參組、活絡(luò)組和失笑組,每組9~10只。正常組及模型組給予同等劑量生理鹽水灌胃,血府組、桃紅組、丹參組、活絡(luò)組和失笑組分別給予五首活血化瘀方連續(xù)灌胃治療30 d。灌胃劑量根據(jù)人與家兔體表面積折算系數(shù)計(jì)算[12],由于是五首方對(duì)比研究,因此各組均采用臨床等效劑量。血府組:3.55 g/(kg·d);桃紅組:2.66 g/(kg·d);丹參組:1.962 g/(kg·d);活絡(luò)組:2.80 g/(kg·d);失笑組:0.56 g/(kg·d)。給藥期間死亡13 只。

    家兔劑量=成人劑量/70 kg×3.27

    2.4 血瘀證體征積分計(jì)算

    參照李凈等[13]制定的《血瘀證體征量表》對(duì)家兔血瘀體征進(jìn)行量化。①精神狀態(tài):精神委頓(3 分),倦怠嗜睡(5 分),對(duì)抗性、攻擊性完全消失(7 分);②毛發(fā):毛發(fā)枯黃無(wú)潤(rùn)澤(3 分),毛發(fā)結(jié)穗打卷(5 分),毛發(fā)稀疏脫落(7 分);③大便:輕度稀便(3 分),中度稀便(5 分),重度稀便或黃綠褐色黏臭便(7 分)[14];④局部腫塊:有腫塊(5 分);⑤唇周:暗紅(3 分),紫暗(5 分);⑥眼球:眼球由淡紅轉(zhuǎn)為深紅(3 分),轉(zhuǎn)為暗紅(5 分);⑦耳廓:暗紅(3 分),紫暗(5 分);⑧爪甲:爪甲尾部紫暗(3分),爪甲紫暗脫落(5分)。

    2.5 球結(jié)膜微循環(huán)檢測(cè)

    將家兔在清醒的狀態(tài)下置于兔固定盒內(nèi),把兩耳及頭部露出,以眼科開(kāi)瞼器將上下眼瞼撐開(kāi),充分暴露出球結(jié)膜血管,排除結(jié)膜刺激的情況下,在USB顯微放大鏡下觀察并記錄家兔球結(jié)膜微血管,參考李國(guó)賢[15]提出的血瘀證目征積分方法,根據(jù)血管扭曲條數(shù)、增粗條數(shù)、血管瘤、網(wǎng)狀畸形、新鮮出血、陳舊性出血、損傷點(diǎn)、血管色調(diào),并結(jié)合眼周皮膚色調(diào)進(jìn)行積分判斷血瘀證及其輕重程度,具體賦值見(jiàn)表1[16]。

    表1 血瘀證目征計(jì)分表

    2.6 血脂檢測(cè)

    末次灌胃24 h 后,所有家兔以戊巴比妥鈉按40 mg/kg 劑量耳緣靜脈注射麻醉,腹主動(dòng)脈取血,常溫放置1 h 后于4 ℃下3 000 r/min 離心15 min 分離血清,按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行總膽固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)檢測(cè)。

    2.7 血液流變性及紅細(xì)胞檢測(cè)

    腹主動(dòng)脈血5 mL,采用枸櫞酸鈉抗凝,4 h 內(nèi)血液流變儀測(cè)定全血黏度(切變率1、50、200 1/s)、紅細(xì)胞聚集率及卡松黏度。腹主動(dòng)脈血2 mL,采用EDTA 抗凝,2 h 內(nèi)血細(xì)胞分析儀測(cè)定紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、紅細(xì)胞壓積(HCT)、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、血紅蛋白(HGB)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(MCH)及平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(MCHC)。

    2.8 HE染色觀察主動(dòng)脈病理學(xué)變化

    剝離胸主動(dòng)脈,包埋切片后行常規(guī)HE 染色:60 ℃烘箱中烤片30 min;梯度酒精脫蠟、水化,滴加蘇木素染液染色2 min;流水沖洗,滴加1%鹽酸酒精分化3 s;流 水沖洗30 s,滴 加1% 伊紅 染色液200 μL,染 色3 min;梯度酒精脫水、透明,中性樹(shù)膠封片,晾干后于200×光鏡下觀察各樣品病理變化。

    2.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理,各組計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用單因素方差分析法考查顯著性,方差齊時(shí)組間兩兩比較采用LSD 檢驗(yàn),方差不齊則采用Tamhane's T2 檢驗(yàn)。以P<0.05代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    3 結(jié)果

    3.1 各組家兔體質(zhì)量及一般情況的比較

    正常組家兔精神良好,食欲佳,毛色平整有光澤,大便柔軟成型;造模期間出現(xiàn)精神倦怠嗜睡,毛發(fā)色黃無(wú)光澤,稀疏脫落,個(gè)別出現(xiàn)皮下腫塊,甚至潰爛,進(jìn)食減少,造模期間死亡7 只;給藥期間由于家兔性情膽小易驚,脆弱敏感,灌胃對(duì)其刺激較大,精神狀態(tài)未見(jiàn)明顯改善,給藥期間死亡13 只,總病死率28.57%。每周記錄各組家兔體質(zhì)量,模型組較正常組體質(zhì)量增加,除丹參組外,其余各給藥組體質(zhì)量較模型組有所減輕,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 各組家兔體質(zhì)量增長(zhǎng)情況比較(±s,kg)

    表2 各組家兔體質(zhì)量增長(zhǎng)情況比較(±s,kg)

    組別正常組模型組血府組丹參組活絡(luò)組失笑組桃紅組n 6 9 7 6 7 8 7第1周2.32±0.17 2.52±0.19 2.56±0.17 2.69±0.16 2.51±0.13 2.49±0.11 2.48±0.08第2周2.55±0.16 2.66±0.23 2.68±0.17 2.84±0.17 2.64±0.19 2.61±0.17 2.57±0.11第3周2.78±0.12 2.75±0.25 2.78±0.19 2.75±0.26 2.72±0.20 2.60±0.17 2.61±0.17第4周2.85±0.13 2.80±0.20 2.70±0.22 2.96±0.17 2.76±0.23 2.69±0.20 2.74±0.11第5周2.89±0.14 2.91±0.20 2.84±0.33 3.09±0.13 2.83±0.21 2.87±0.15 2.72±0.35第6周2.96±0.22 2.96±0.22 2.88±0.34 3.11±0.15 2.73±0.27 2.86±0.12 2.73±0.26第7周2.95±0.21 3.04±0.24 2.89±0.32 3.11±0.23 2.77±0.21 2.86±0.12 2.76±0.27第8周2.85±0.14 3.03±0.27 3.00±0.39 3.18±0.17 2.72±0.14 2.89±0.20 2.86±0.22第9周2.78±0.11 2.96±0.28 2.96±0.39 3.20±0.17 2.66±0.20 2.90±0.22 2.90±0.30

    3.2 各組家兔臟器大體觀的比較

    造模后家兔心肺出現(xiàn)明顯的病理改變,胸腔積液、腹水形成,心包大量積液,心臟脂肪沉積,主動(dòng)脈粥樣斑塊形成,肺部出血點(diǎn)或肺實(shí)變,肝臟充血。對(duì)出現(xiàn)病理改變的例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),可知模型組超過(guò)半數(shù)出現(xiàn)胸腔積液、腹水及心包積液,2 例發(fā)現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的動(dòng)脈斑塊;各治療組的病理改變例數(shù)較模型組有所減少,未見(jiàn)動(dòng)脈斑塊形成。見(jiàn)圖1、表3。

    表3 各組家兔臟器病理情況比較[例(%)]

    圖1 血瘀證家兔造模前后心肺大體情況

    3.3 各組家兔血瘀體征積分的比較

    體征表現(xiàn)是判斷血瘀證形成與程度的核心,只有動(dòng)物被誘導(dǎo)出與血瘀證相同的體表特征,如局部腫痛、眼結(jié)膜血管擴(kuò)張充血、唇周發(fā)黑、耳廓唇周暗紅、爪甲尾部紫暗、舌暗紅等,才可以判定為血瘀證動(dòng)物模型[17]。參考《血瘀證體征量表》對(duì)各組家兔血瘀體征進(jìn)行定量分析,模型組精神、毛發(fā)、腫塊、眼球、唇周、耳廓、爪甲積分均較正常組顯著升高(P<0.01),大便無(wú)顯著變化;與模型組相比,五首活血化瘀方均可不同程度降低各項(xiàng)血瘀體征積分,其中以改善腫塊、眼球的病理表現(xiàn)為主,血府逐瘀湯效果最為顯著(P<0.01)。對(duì)血瘀體征積分進(jìn)行總計(jì),與正常組相比,模型組的總積分顯著升高(P< 0.01);與模型組相比,血府組、丹參組、失笑組、桃紅組總積分顯著降低(P<0.01),四首方之間作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)。此外,血府組、活絡(luò)組、桃紅組出現(xiàn)不同程度的大便溏稀,大便積分升高,這可能與其中含有潤(rùn)腸的當(dāng)歸有關(guān)。見(jiàn)表4。

    表4 各組家兔血瘀證體征積分比較(± s,分)

    表4 各組家兔血瘀證體征積分比較(± s,分)

    注:與正常組比較,2)P<0.01;與模型組比較,3)P<0.05,4)P<0.01。

    組別正常組模型組血府組丹參組活絡(luò)組失笑組桃紅組n6 9 7 6 7 8 7精神0.00 4.78±0.672)4.14±1.07 4.67±1.51 4.71±1.38 4.25±1.49 4.71±0.76毛發(fā)0.00 5.89±1.452)4.14±1.573)5.67±1.03 5.00±2.00 4.00±1.073)5.29±1.80腫塊0.00 2.78±2.642)0.00±0.004)0.83±2.043)0.71±1.893)0.00±0.004)0.00±0.004)眼球0.00 5.00±0.002)1.43±2.444)3.33±2.58 2.86±2.67 2.50±2.673)1.43±2.444)唇周0.00 4.11±1.052)2.43±1.814)3.17±1.83 3.86±1.07 3.50±0.93 3.86±1.07耳廓0.00 4.11±1.052)3.86±1.07 2.50±1.55 3.29±2.36 3.88±1.81 3.29±2.36爪甲0.00 2.67±1.002)1.71±1.60 1.00±1.553)2.43±1.81 1.50±1.60 0.86±1.463)大便0.00 0.00±0.00 0.71±1.89 0.00±0.00 1.86±2.673)0.00±0.00 1.29±1.60總分0.00 29.33±5.122)18.43±6.134)20.67±6.023)24.71±9.183)20.00±7.054)20.71±5.154)

    3.4 各組家兔球結(jié)膜微循環(huán)的比較

    正常組家兔球結(jié)膜血管充盈,形態(tài)均勻流暢,球結(jié)膜呈淡紅色;造模后血管怒張,甚則呈瘤狀,血管形態(tài)扭曲或呈波浪形,微小血管出現(xiàn)網(wǎng)狀畸形,血管充盈不佳,球結(jié)膜呈淡紫色,甚者可見(jiàn)出血點(diǎn)。對(duì)目征進(jìn)行賦值,與正常組相比,模型組血瘀目征積分顯著升高(P<0.01);與模型組相比,除血府組外,其余各組積分顯著降低(P<0.05,P<0.01),各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表5、圖2。

    圖2 各組家兔球結(jié)膜微循環(huán)情況

    表5 各組家兔血瘀目征總積分比較(± s,分)

    表5 各組家兔血瘀目征總積分比較(± s,分)

    注:與正常組比較,2)P < 0.01;與模型組比較,3)P < 0.05,4)P <0.01。

    組別正常組模型組血府組丹參組活絡(luò)組失笑組桃紅組n6 9 7 6 7 8 7血瘀目征積分2.00±2.00 22.14±8.812)20.63±9.16 10.00±3.544)12.00±5.103)8.33±3.734)9.00±3.744)

    3.5 各組家兔血脂的比較

    兔對(duì)高脂飲食較為敏感,且血脂升高也是引起血液黏稠度增加的原因之一,對(duì)各組家兔血清進(jìn)行血脂檢測(cè),與正常組相比,模型組的CHO、TG、LDL-C 均顯著升高(P<0.01);與模型組相比,失笑組的CHO、TG、LDL-C 水平均降低(P<0.05),表現(xiàn)出較好的降脂效果;血府組、丹參組亦表現(xiàn)出降低TG 的作用(P<0.05)。見(jiàn)表6。

    表6 各組家兔血脂情況比較(± s)

    表6 各組家兔血脂情況比較(± s)

    注:與正常組比較,2)P<0.01;與模型組比較,3)P<0.05。

    組別正常組模型組血府組丹參組活絡(luò)組失笑組桃紅組n 6 9 7 6 7 8 7 LDL-C(mmol/L)0.65±0.24 20.91±7.322)15.68±6.96 18.47±6.24 15.25±10.40 10.91±2.113)21.26±6.87 TG(mmol/L)0.77±0.22 8.99±5.542)4.79±1.463)5.60±2.063)8.97±2.06 5.49±1.073)6.68±3.24 CHO(mmol/L)4.83±0.97 65.92±9.572)50.52±11.92 60.71±17.71 53.88±18.31 48.29±10.913)52.86±16.49

    3.6 各組家兔血液流變學(xué)的比較

    與正常組相比,模型組全血黏度(切變率1、50、200 1/s)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)及卡松黏度均顯著升高(P<0.01);與模型組相比,五首活血化瘀方組的全血黏度(切變率1、50、200 1/s)和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著降低(P<0.01),其中在降低低切血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)方面,失笑組療效最好,與其余四組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),在降低中切與高切血黏度上,失笑組與丹參組療效俱佳,優(yōu)于血府組及活絡(luò)組,桃紅組最差,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在卡松黏度方面,除桃紅組外,其余四組均可顯著降低血瘀證家兔卡松黏度(P<0.01),四組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表7。

    表7 各組家兔血液流變學(xué)情況比較(± s)

    表7 各組家兔血液流變學(xué)情況比較(± s)

    注:與正常組比較,1)P<0.05,2)P<0.01;與模型組比較,4)P<0.01;與失笑組比較,6)P<0.05,7)P<0.01;與桃紅組比較,8)P<0.05。

    ?

    3.7 各組家兔紅細(xì)胞及血紅蛋白的比較

    與正常組相比,模型組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降,紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白含量及濃度代償性升高,紅細(xì)胞體積顯著增大,但總的血紅蛋白濃度仍較正常組顯著減少,紅細(xì)胞壓積顯著降低(P< 0.01);與模型組相比,除失笑組和活絡(luò)組外,其余三首活血化瘀方均可有效增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(P< 0.05,P< 0.01),其中桃紅組的效果最佳(P< 0.01),但紅細(xì)胞內(nèi)血紅蛋白含量及濃度較模型組降低(P< 0.05),總的血紅蛋白含量未能得到改善(P>0.05);在紅細(xì)胞壓積方面,僅有桃紅組紅細(xì)胞壓積升高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見(jiàn)表8。

    表8 各組家兔紅細(xì)胞及血紅蛋白情況比較(± s)

    表8 各組家兔紅細(xì)胞及血紅蛋白情況比較(± s)

    注:與正常組比較,1)P<0.05;與模型組比較,3)P<0.05,4)P<0.01。

    ?

    3.8 各組家兔主動(dòng)脈病理改變的比較

    正常組主動(dòng)脈結(jié)構(gòu)正常,內(nèi)膜、中膜、外膜結(jié)構(gòu)清晰,內(nèi)皮細(xì)胞完整,內(nèi)彈力板光滑、連續(xù)、平滑,中膜中的彈性膜平行排列,層次清晰,平滑肌細(xì)胞及彈力纖維形態(tài)一致,排列規(guī)則。模型組血管結(jié)構(gòu)紊亂,可見(jiàn)粥樣斑塊形成,內(nèi)皮細(xì)胞脫落,纖維帽突出管腔,內(nèi)有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),中膜大量膠原纖維及平滑肌增生,排列紊亂,中膜彈力膜大量缺失、斷裂,外膜結(jié)締組織增生。各治療組壁結(jié)構(gòu)較為清晰,見(jiàn)大量膠原纖維及平滑肌增生,厚薄不一,內(nèi)皮細(xì)胞紊亂,炎性浸潤(rùn)較模型組顯著減少,斑塊突出程度較輕,彈力膜缺失斷裂較少。見(jiàn)圖3。

    圖3 各組家兔主動(dòng)脈病理?yè)p傷情況(HE,×200)

    4 討論

    血瘀證存在“同證異方”現(xiàn)象,針對(duì)臨床血瘀證如何精準(zhǔn)選方的問(wèn)題,課題組選取常用的五首活血化瘀方劑——血府逐瘀湯、丹參飲、活絡(luò)效靈丹、失笑散、桃紅四物湯作為研究對(duì)象。五首方均可專(zhuān)注于發(fā)揮活血化瘀作用且佐助治法不明顯,具有較好的可比性,且其活血化瘀作用又略有層次的不同。丹參飲以丹參為主藥,配合檀香、砂仁行氣,藥性平和以和血[18];活絡(luò)效靈丹以丹參、當(dāng)歸為主,佐以乳香、沒(méi)藥,長(zhǎng)于散瘀消腫止痛,為傷科要藥[19];失笑散使用蒲黃、五靈脂,長(zhǎng)于化瘀止痛[20];桃紅四物湯在養(yǎng)血和血的四物湯基礎(chǔ)上加桃仁、紅花,破血逐瘀[21];血府逐瘀湯又在桃紅四物湯基礎(chǔ)上合四逆散,破血的同時(shí)輔以行氣,進(jìn)一步增強(qiáng)活血化瘀之功[22]。

    本實(shí)驗(yàn)采用“饑餓+ 高脂+ 腎上腺素”復(fù)合造模方法,饑餓構(gòu)成氣虛因素,減緩血液運(yùn)行;高脂以增加血液黏稠度,促進(jìn)斑塊形成;腎上腺素可收縮血管,加重血液瘀阻。參考《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[23],可見(jiàn)造模后家兔出現(xiàn)皮下腫塊,耳廓唇周暗紅,爪甲尾部紫暗等血瘀體征,血瘀體征積分顯著升高(P<0.01);球結(jié)膜微血管怒張、扭曲,血管充盈不佳,甚則出血,血瘀目征積分顯著升高(P< 0.01);心肺出現(xiàn)明顯的病理改變,如胸腔積液、腹水、心包積液、主動(dòng)脈粥樣斑塊形成等;同時(shí)血脂、血液流變學(xué)指標(biāo)均顯著升高,而紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白顯著下降(P< 0.01),可知復(fù)合造模法成功復(fù)制了血瘀證家兔模型。實(shí)驗(yàn)期間總病死率為28.57%,與家兔膽小易驚、腸胃較為敏感有關(guān),存活樣本量仍可滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

    應(yīng)用五首活血化瘀方分別進(jìn)行干預(yù),在體征方面,血府組腫塊、眼球、唇周積分顯著降低(P< 0.01),療效較好,丹參組、失笑組、桃紅組次之,而活絡(luò)效靈丹未表現(xiàn)出明顯的療效。血府組、活絡(luò)組、桃紅組出現(xiàn)不同程度的大便溏稀,這可能與其中含有潤(rùn)腸的當(dāng)歸有關(guān)。在改善球結(jié)膜微循環(huán)方面,除血府組外,其余四組積分顯著降低(P<0.05)。各治療組心肺大體病變及病理學(xué)損傷均減輕,未見(jiàn)動(dòng)脈斑塊形成。在調(diào)脂方面,失笑組的CHO、TG、LDL-C 水平均降低(P<0.05),表現(xiàn)出較好的降脂效果;血府組、丹參組TG 水平降低(P<0.05),桃紅組及活絡(luò)組未見(jiàn)明顯改善。在改善血液流變方面,五首活血化瘀方的全血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著降低(P<0.01);在作用力方面,失笑散>丹參飲>血府逐瘀湯、活絡(luò)效靈丹>桃紅四物湯。在紅細(xì)胞檢測(cè)方面,除失笑組和活絡(luò)組外,其余三首活血化瘀方均可有效增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù),桃紅組療效最佳(P<0.05)。

    由此可知,五首活血化瘀方均可有效改善血瘀證家兔血瘀體征及球結(jié)膜微循環(huán),調(diào)節(jié)血脂及血液流變,增加紅細(xì)胞含量,減輕心肺及主動(dòng)脈病理?yè)p傷,由此證實(shí)了多首活血化瘀方同時(shí)治療血瘀證,即血瘀證“同證異方”的可能性機(jī)理,且五首方的作用環(huán)節(jié)又各有側(cè)重,可為臨床血瘀證的精準(zhǔn)選方提供一定參考。血府逐瘀湯行氣活血,可較好改善家兔全身血瘀體征,但對(duì)局部微循環(huán)的改善作用不顯著,適于治療全身及心胸部大血管的瘀阻;失笑散在調(diào)脂、改善血液流變方面表現(xiàn)最優(yōu),可用于高脂血癥血瘀證的治療;桃紅四物湯長(zhǎng)于養(yǎng)血、活血,而調(diào)脂、改善血液流變的作用較差,但在增加紅細(xì)胞上療效較好,充分體現(xiàn)了瘀血不去則新血不生的治法,與前人研究結(jié)果一致[24-25];丹參飲在各方面的表現(xiàn)較為平均,與丹參藥性較為平和有關(guān);活絡(luò)效靈丹則療效較差,未能明顯調(diào)脂及改善血瘀體征,但活絡(luò)效靈丹長(zhǎng)于定痛,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無(wú)法測(cè)知。此外發(fā)現(xiàn),應(yīng)用血府逐瘀湯、活絡(luò)效靈丹和桃紅四物湯后家兔出現(xiàn)便溏,這可能與其中含有潤(rùn)腸的當(dāng)歸有關(guān)。

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