乳腺增生中藥復(fù)方授權(quán)專利用藥規(guī)律分析＊

于 淼，馬 凱，張婉悅，唐弘宇，楊旭杰＊＊

（1. 河北中醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 石家莊 050020；2. 河北中醫(yī)學(xué)院科技處 石家莊 050020）

乳腺增生是臨床中常見的良性乳腺疾病，從本質(zhì)來看是由于乳腺主質(zhì)和間質(zhì)發(fā)生不同程度地增生及復(fù)舊不全造成的乳腺組織正常結(jié)構(gòu)紊亂[1]，目前認(rèn)為致病主要原因為內(nèi)分泌功能紊亂，臨床表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)的周期性的乳房脹痛和出現(xiàn)多發(fā)性的乳內(nèi)腫塊，患者較多為中青年婦女[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)常根據(jù)病情特點選用激素類藥物與維生素類藥物聯(lián)合治療[3]，但長期的激素治療會有較多的不良反應(yīng)和禁忌癥。

乳腺增生病屬中醫(yī)“乳癖”，在古代又被稱為“奶癖”“乳中結(jié)核”“乳核”等。明代陳實功《外科正宗》中提到：“乳癖乃乳中結(jié)核，形如丸卵，或墜重作痛或不痛，皮色不變，其核隨喜怒消長，多由思慮傷脾，惱怒傷肝，郁結(jié)而成?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，乳腺增生多由于情志不遂，久郁傷肝，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，氣血阻滯于乳房，或脾失健運，水濕停聚為痰，氣滯、痰凝、血瘀日久成核；或因肝腎虧虛，沖任失調(diào)，氣血瘀滯，形成乳房腫塊[4]。中醫(yī)藥對乳腺增生疾病的治療有著悠久的歷史和可靠的療效。早在晉代《劉涓子鬼遺方》就有記載“治婦人乳腫痛丹參膏方，丹參、芍藥各二兩，白芷一兩”[5]。

中藥復(fù)方是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下使用兩味及以上的中藥組成的方劑，中藥復(fù)方專利在中藥類專利占近90%的比例，其專利申請是近年來業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注重點[6]。專利文獻(xiàn)內(nèi)容新穎，信息完整而詳盡，格式統(tǒng)一規(guī)范，是十分實用的信息資源。乳腺增生中藥復(fù)方專利文獻(xiàn)集專利的信息成果與中醫(yī)藥治療乳腺增生的優(yōu)勢于一體，通過對專利信息的挖掘，發(fā)現(xiàn)專利中有價值的信息。

由于專利在申報過程中需要經(jīng)過一系列的審查程序，只有具備新穎性、創(chuàng)造性和實用性的專利才能獲得授權(quán)，本研究通過分析已獲得授權(quán)的乳腺增生中藥復(fù)方專利文獻(xiàn)中所包含的組方用藥信息，探究其用藥規(guī)律，為專利創(chuàng)新主體在新藥研發(fā)及專利申報過程中提供參考[7]。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站，通過政務(wù)服務(wù)-專利-專利檢索-專利檢索及分析平臺-高級檢索界面（http://pss-system.cnipa.gov.cn/），在“檢索式編輯區(qū)”中輸入：“申請日=20000101:20201231 AND 發(fā)明名稱=(乳腺增生乳癖)AND 發(fā)明名稱=(中藥中草藥中成藥中藥復(fù)方中藥組合)”，得到2000 年至2020 年間治療乳腺增生的中藥復(fù)方專利。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①專利以治療乳腺增生為目的；②專利組成為中藥復(fù)方的發(fā)明專利；③使用方法明確指出為內(nèi)服或外用的中藥復(fù)方專利；④已獲得授權(quán)的專利。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除發(fā)明為保健品、治療儀的專利；②排除藥物組成為化學(xué)藥物或中藥與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用的專利；③排除用藥方法不明確的專利；④排除未獲得授權(quán)的專利。

1.3 建立數(shù)據(jù)庫

閱讀檢索到的專利文獻(xiàn)的全文內(nèi)容，保留符合納入標(biāo)準(zhǔn)的專利文獻(xiàn)，去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的專利。使用Excel 2016軟件分別建立內(nèi)服與外用乳腺增生中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)庫，將專利號、專利申請時間、法律狀態(tài)、復(fù)方藥物組成錄入數(shù)據(jù)庫。兩人兩臺計算機以相同標(biāo)準(zhǔn)獨立錄入數(shù)據(jù)，錄入完成后對比結(jié)果，對不同的結(jié)果進(jìn)行核查修正。

1.4 數(shù)據(jù)處理與標(biāo)準(zhǔn)化

本研究使用“古今醫(yī)案云平臺（V2.2.3版）”進(jìn)行分析，該軟件是由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研究開發(fā)，便于標(biāo)準(zhǔn)化處理、數(shù)據(jù)挖掘分析，可以有效地提高工作效率[8]。按照軟件模板要求上傳復(fù)方藥物組成文件建立“分析池”，將數(shù)據(jù)導(dǎo)入“分析池”后可進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化與挖掘分析，利用軟件“標(biāo)準(zhǔn)化”功能參照《中華人民共和國藥典》[9]與《中藥大辭典》[10]將“分析池”中藥物的藥名、藥性、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析

使用軟件中“數(shù)據(jù)挖掘”功能對加入“分析池”的專利組方藥物進(jìn)行統(tǒng)計：選擇“用藥”模塊，利用“中藥統(tǒng)計”功能分析專利高頻中藥、利用其“中藥屬性分析”功能分析組方中藥性味歸經(jīng)使用情況、使用“關(guān)聯(lián)規(guī)則”模塊統(tǒng)計組方高頻藥對、通過“聚類分析”功能對組方用藥進(jìn)行分類、使用“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”模塊統(tǒng)計專利組方的核心藥物組成。

2 乳腺增生中藥復(fù)方專利用藥規(guī)律結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

本研究通過檢索得到申請日期在2000 年至2020年之間公開的治療乳腺增生中藥復(fù)方專利共計644項，閱讀專利全文內(nèi)容，發(fā)現(xiàn)用藥形式分為內(nèi)服、外用、內(nèi)外同治與內(nèi)服外用皆可4種用藥形式，其中內(nèi)服專利有499項，是治療乳腺增生的主要方式，其中獲得授權(quán)的有130項（表1），由于用法為內(nèi)服外用皆可的專利在用藥形式上既可用作為內(nèi)服藥又可作為外用藥，將內(nèi)服外用皆可組方分別納入內(nèi)服、外用組方統(tǒng)計，則最終納入統(tǒng)計的內(nèi)服專利有133 項，外用專利34項。

表1 各用藥形式專利分布狀態(tài)

2.2 授權(quán)專利公開情況

統(tǒng)計專利各年度授權(quán)量（圖1），2013 年專利授權(quán)量最高，之后開始下降，與專利審查制度愈加標(biāo)準(zhǔn)、專利申報受理門檻提高有關(guān)。由于專利審查需要經(jīng)過一系列嚴(yán)格的程序，完成專利授權(quán)通常需要2 年的時間，2018 年后的專利尚未全部完成授權(quán)工作，所以專利授權(quán)數(shù)量較少。

圖1 各年度授權(quán)專利公開情況

2.3 高頻中藥統(tǒng)計

2.3.1 內(nèi)服組方高頻中藥統(tǒng)計

納入專利133 項，總用藥頻數(shù)1698 次，組方藥味最少的為3味，最多的為33味藥。用藥頻次超過20次的藥物有26 味（表2）。頻率較高的有柴胡（76 次）、夏枯草（57 次）、當(dāng)歸（53 次）、郁金（51 次）、香附（50 次）等藥。

表2 內(nèi)服中藥頻次統(tǒng)計

2.3.2 外用組方高頻中藥統(tǒng)計

納入專利34 項，總用藥頻數(shù)402 次，組方藥味最少的為4 味，最多的為32 味藥。用藥頻次由高到低排列選取前20 味（表3）。頻率較高的為：冰片（13 次）、莪術(shù)（13 次）、沒藥（12 次）、當(dāng)歸（10 次）、穿山甲（10次）、乳香（10次）等。

表3 外用中藥頻次統(tǒng)計

2.4 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計

2.4.1 內(nèi)服組方中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計

中藥四氣統(tǒng)計（表4）最常用的為溫性藥（424次），其次為寒性藥（347 次）、微寒藥（332 次）；中藥五味統(tǒng)計（表5）最常用的為苦味藥（903 次），其次為辛味藥（761 次）；中藥歸經(jīng)統(tǒng)計（表6）最常用的為歸肝經(jīng)藥（1184次），其次為脾經(jīng)（554次）、胃經(jīng)（458次）。

表4 內(nèi)服中藥四氣統(tǒng)計

表5 內(nèi)服中藥五味統(tǒng)計

表6 內(nèi)服中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.4.2 外用組方中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計

中藥四氣統(tǒng)計（表7）最常用的為溫性藥（130次），其次為寒性藥（70 次）、平性藥（69 次）；中藥五味統(tǒng)計（表8）最常用的為苦味藥（210次），其次為辛味藥（203次）；中藥歸經(jīng)統(tǒng)計（表9）最常用的為歸肝經(jīng)藥（246次），其次為脾經(jīng)（148次）、心經(jīng)（107次）。

表7 外用中藥四氣統(tǒng)計

表8 外用中藥五味統(tǒng)計

表9 外用中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

2.5 高頻中藥分類統(tǒng)計

將高頻中藥按照功效類別以《中藥學(xué)》（第九版）[11]為原則進(jìn)行分類。

2.5.1 內(nèi)服組方高頻中藥分類統(tǒng)計

將用藥頻次20 次以上的藥物分類，分為8 大類，13 小類（表10），顯示使用活血化瘀藥最多，總頻次達(dá)262次，有：郁金、延胡索、川芎、莪術(shù)、三棱、穿山甲、丹參、王不留行。理氣藥使用頻次128次，有香附、青皮、橘核、川楝子。清熱化痰藥使用123 次，有瓜蔞、浙貝母、昆布、海藻。

表10 內(nèi)服高頻中藥類別統(tǒng)計

2.5.2 外用組方高頻中藥分類統(tǒng)計

對用藥頻次6 次以上的藥物進(jìn)行分類，分為8 大類，12小類（表11），得出活血化瘀藥使用最多，總頻次達(dá)78 次，有：穿山甲、莪術(shù)、三棱、沒藥、乳香、川芎、丹參、王不留行、紅花。

表11 外用高頻中藥類別統(tǒng)計

2.6 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

在關(guān)聯(lián)規(guī)則中，同現(xiàn)頻次為兩種藥物共同出現(xiàn)的次數(shù)，即該藥對的使用頻次，置信度表示前者出現(xiàn)時后者出現(xiàn)的概率，支持度表示兩者同時出現(xiàn)的概率[12]。如，內(nèi)服組方中，當(dāng)歸-柴胡的置信度為0.83，支持度為0.33，意為當(dāng)歸出現(xiàn)時，柴胡出現(xiàn)的概率為83%，二者同時出現(xiàn)的概率為33%。

2.6.1 內(nèi)服組方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置“中藥-中藥”分析，調(diào)整置信度為0.35、支持度為0.2。按照同現(xiàn)頻次降序排列，取前20 位組合（表12），高頻藥對有當(dāng)歸-柴胡、郁金-柴胡、夏枯草-柴胡、香附-柴胡等。

表12 內(nèi)服中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6.2 外用組方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

調(diào)整置信度為0.35、支持度為0.15。按照同現(xiàn)頻次降序排列，取前20 位組合（表13），高頻藥對有乳香-沒藥、三棱-莪術(shù)、赤芍-當(dāng)歸等。

表13 外用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.7 中藥聚類分析

聚類分析通過計算兩類數(shù)據(jù)點間的相似性，對所有藥物中相似的藥物進(jìn)行組合，并反復(fù)迭代這一過程，最終將相似的藥物聚集在一起，發(fā)現(xiàn)組方的配伍規(guī)律，其中距離越小，相似度越高[13]。

2.7.1 內(nèi)服組方中藥聚類分析

對頻數(shù)在20次以上的藥物進(jìn)行聚類分析，距離類型采用歐式距離，聚類方法采用最長距離法，當(dāng)距離≥7 時，分為7 個聚類群（圖2）：①柴胡、當(dāng)歸；②夏枯草；③郁金、香附；④穿山甲、延胡索、瓜蔞、浙貝母、青皮；⑤白芍、甘草；⑥莪術(shù)、三棱、鹿角、淫羊藿；⑦昆布、海藻、丹參、牡蠣、赤芍、川芎、王不留行、川楝子、橘核、茯苓。

圖2 內(nèi)服中藥聚類分析圖

2.7.2 外用組方中藥聚類分析

對使用頻次前15位藥物進(jìn)行聚類分析，距離類型采用歐式距離，聚類方法采用最長距離法，當(dāng)距離大于等于4 時，分為3 個聚類群（圖3）：①紅花、莪術(shù)、三棱、穿山甲、乳香、沒藥；②冰片、香附、王不留行；③柴胡、青皮、夏枯草、白芷、當(dāng)歸、赤芍。

2.8 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析是以系統(tǒng)內(nèi)部各部分為節(jié)點，將各部分間的聯(lián)系作為邊所構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，經(jīng)過過濾后保留基本信息，挖掘中藥網(wǎng)絡(luò)中配伍關(guān)系緊密、相似度較大的藥物群以獲得處方核心藥物[14]。本研究將中藥作為節(jié)點，使用頻次越高的藥物，節(jié)點度越大。兩種中藥同時出現(xiàn)在同一組方中的頻次越高，權(quán)重就越大。

2.8.1 內(nèi)服組方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

當(dāng)權(quán)重設(shè)置為50 時得到9 個中藥節(jié)點（圖4），得出乳腺增生授權(quán)專利內(nèi)服組方的核心藥物包含：柴胡、香附、郁金、白芍、當(dāng)歸、夏枯草、瓜蔞、青皮、丹參。

圖4 內(nèi)服組方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.8.2 外用組方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

當(dāng)權(quán)重設(shè)置12 時得到6 個中藥節(jié)點（圖5），得出乳腺增生授權(quán)專利外用組方的核心藥物包含：赤芍、沒藥、莪術(shù)、當(dāng)歸、乳香、三棱。

圖5 外用組方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

3 乳腺增生經(jīng)方、驗方用藥規(guī)律

3.1 資料與方法

使用中國知識資源總庫（CNKI），檢索2000 年至2020 年之間主題為“乳腺增生”“乳癖”分別與“中醫(yī)”“中藥”組合的文獻(xiàn)。納入內(nèi)服中藥治療乳腺增生且涉及處方用藥的臨床研究文獻(xiàn)，包括臨床療效觀察、試驗研究、治療體會、專家經(jīng)驗總結(jié)。排除用于治療合并其他乳腺疾病及中藥外用的文獻(xiàn)；排除只有處方名，無具體藥物或藥物不完整的文獻(xiàn)；排除重復(fù)的處方；排除文獻(xiàn)中隨癥加減的藥物，只采用主方。

使用古今醫(yī)案云平臺軟件對乳腺增生經(jīng)方、驗方的進(jìn)行高頻中藥統(tǒng)計、中藥性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。

3.2 高頻中藥頻次統(tǒng)計

最終納入2000 年至2020 年之間的治療乳腺增生的經(jīng)方驗方共計570 首，用藥頻次超過100 次的藥物有25 味（表14）。頻率較高的有柴胡（444 次）、當(dāng)歸（350 次）、香附（283 次）、白芍（275 次）、郁金（223 次）等藥。

表14 經(jīng)方驗方中藥頻次統(tǒng)計

3.3 中藥性味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

中藥四氣統(tǒng)計（表15）最常用的為溫性藥（1920次），其次為微寒藥（1618 次）、平性藥（1488 次）；中藥五味統(tǒng)計（表16）最常用的為苦味藥（3738次），其次為辛味藥（3277次）、甘味藥（2081次）；中藥歸經(jīng)統(tǒng)計（表17）最常用的為歸肝經(jīng)藥（4968 次），其次為脾經(jīng)（2603次）、胃經(jīng)（1755次）。

表15 經(jīng)方驗方中藥四氣統(tǒng)計

表16 經(jīng)方驗方中藥五味統(tǒng)計

表17 經(jīng)方驗方中藥歸經(jīng)統(tǒng)計

3.4 經(jīng)方、驗方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

調(diào)整置信度為0.5、支持度為0.2，按照同現(xiàn)頻次降序排列，取前22 位組合（表18），高頻藥對有當(dāng)歸-柴胡、香附-柴胡、白芍-柴胡、當(dāng)歸-白芍等。

表18 經(jīng)方驗方關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.5 經(jīng)方、驗方中藥聚類分析

對使用頻次超過100 次的藥物進(jìn)行聚類分析，距離類型使用歐式距離，聚類方法采用最長距離法，當(dāng)距離大于等于16 時，分為4 個聚類群（圖6），分別為：①香附、郁金；②柴胡、當(dāng)歸、白芍；③茯苓、白術(shù)、甘草、川芎；④第 4 組藥物較多，分為 3 組：C1 浙貝母、夏枯草、牡蠣；C2王不留行、丹參、延胡索、莪術(shù)、三棱；C3鹿角、海藻、昆布、瓜蔞、穿山甲、赤芍、青皮、陳皮。

圖6 經(jīng)方、驗方中藥聚類分析圖

3.6 經(jīng)方、驗方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

當(dāng)權(quán)重設(shè)置為50 時得到11 個中藥節(jié)點（圖7），得出乳腺增生經(jīng)方、驗方的核心藥物包含：柴胡、當(dāng)歸、香附、郁金、白芍、莪術(shù)、浙貝母、夏枯草、茯苓、牡蠣、瓜蔞。

圖7 經(jīng)方、驗方中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

4 討論

乳腺增生中藥復(fù)方專利的用藥形式大多分為內(nèi)服、外用，為獲得更加準(zhǔn)確的結(jié)果，本研究將專利按照用藥形式分別進(jìn)行統(tǒng)計分析，得出各用藥形式組方用藥規(guī)律。根據(jù)專利檢索結(jié)果與臨床實際情況可知，內(nèi)服中藥是中醫(yī)治療乳腺增生的重要方式，為獲得更加可靠的結(jié)果，本研究進(jìn)一步統(tǒng)計分析內(nèi)服治療乳腺增生經(jīng)方、驗方的用藥規(guī)律，為專利的開發(fā)提供參考。

4.1 乳腺增生中藥復(fù)方專利高頻中藥為臨床常用藥

內(nèi)服組方中，柴胡占有重要地位，柴胡既可條達(dá)肝氣，疏肝解郁，治療肝郁氣滯證，又可與清瀉肝膽火熱之品相配，治肝郁化火證。經(jīng)現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，柴胡可加快激素在肝臟中的代謝過程，降低相關(guān)激素對乳腺腺體刺激，同時提高黃體的活躍度，抑制膠原纖維的生成，從而使乳腺增生組織消失[15]。基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，柴胡中的槲皮素、異鼠李素、山柰酚等活性成分可作用于 HARS、PRKCA、ESR1 等靶標(biāo)，涉及到PI3K-AKT、雌激素、MAPK 等信號通路[16]。通過雌激素通路維持雌激素受體的穩(wěn)定性，使雌激素發(fā)揮正常的生理功能，維持乳腺的正常生長、發(fā)育及凋亡；其中槲皮素可以通過MAPK 信號通路抑制炎性細(xì)胞因子，同時能阻斷PI3K-AKT通路，抑制抗凋亡信號的傳導(dǎo)，促進(jìn)乳腺細(xì)胞的凋亡，抑制乳腺增生[17]。柴胡治療乳腺增生的過程涉及了多個活性成分、作用靶標(biāo)及生物過程，其作用機制需進(jìn)一步的研究。夏枯草善清瀉肝火，消腫散結(jié)，現(xiàn)代研究證明夏枯草可通過雌激素受體、細(xì)胞特異性周期蛋白、表皮生長因子受體等靶點及相關(guān)通路治療乳腺疾病[18]。當(dāng)歸辛行溫通，擅長活血行瘀止痛。郁金可活血祛瘀止痛，疏肝行氣解郁，既可治療氣滯血瘀之證，又善清降火熱治肝郁化火之證。香附辛香行散，味苦疏泄，為疏肝解郁之要藥，善理氣止痛。

外用組方中，冰片清熱瀉火止痛，可促進(jìn)其他藥物透過皮膚發(fā)揮功效，提高外用藥物的透皮吸收利用效率[19]；莪術(shù)可破血行氣、消積止痛，可用于消散氣滯血瘀導(dǎo)致的乳腺腫塊；沒藥散瘀定痛、消腫生肌，可治療血瘀氣滯較重的痛證；當(dāng)歸辛行溫通，活血行氣止痛；穿山甲活血祛瘀、消癥通經(jīng)；乳香既能行氣通滯又能活血消癰、散瘀止痛，乳香揮發(fā)油、醇提取物有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎、消腫作用[20]。

4.2 乳腺增生中藥復(fù)方專利以活血化瘀藥為主要治則

將內(nèi)服、外用組方高頻藥物進(jìn)行分類，發(fā)現(xiàn)兩類組方均為活血化瘀藥使用最多，乳腺增生病程較長，纏綿不愈，正所謂“病久入絡(luò)”，治療時應(yīng)以血入手。且多種病機均可導(dǎo)致瘀血：當(dāng)肝失疏泄，氣機郁滯，血行不暢可致瘀血；或肝郁化火，耗傷津液，“血受熱則煎熬成塊”[21]；或痰濕阻塞經(jīng)絡(luò)，血運受阻形成血瘀。瘀血既是病理產(chǎn)物，同時又可作為致病因素阻滯氣機，并易與痰濕、水飲互結(jié)，組方較多運用活血化瘀藥，既可減小腫塊消除病灶，又可避免瘀血加重病情。

在內(nèi)服組方中使用理氣藥比例較高，余聽鴻在《外證醫(yī)案匯編》中說：“治乳癥，不出一氣字……無論虛實新舊溫涼攻補，各方之中挾理氣疏絡(luò)之品，使其乳絡(luò)疏通”[22]。乳房之病多源于氣而責(zé)于肝，肝郁氣滯是乳腺增生的病理基礎(chǔ)，應(yīng)當(dāng)使用理氣藥疏肝解郁。清熱化痰藥在內(nèi)服中藥治療乳腺增生時發(fā)揮重要作用，陳莘田提出：“病起于郁，郁則生火，火氣消長，堅硬如石，由漸生痰，痰凝氣阻，兩乳結(jié)癖”[23]。又或過食肥甘厚膩、辛辣之品，食積郁結(jié)化熱化火，陽明之血熱盛，耗傷陰液，導(dǎo)致痰熱搏結(jié)生成腫塊，使用清熱化痰藥以軟堅散結(jié)、瀉熱化痰消腫。

結(jié)合聚類分析與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果，內(nèi)服組方配伍圍繞活血化瘀、疏肝理氣、清肝瀉火、化痰散結(jié)藥物配伍，外用組方配伍圍繞活血化瘀、行氣止痛藥進(jìn)行配伍。

4.3 治療乳腺增生中藥復(fù)方專利用藥四氣多以溫、寒，五味多以苦、辛

內(nèi)服組方與外用組方在性味使用情況基本一致，四氣方面常用溫性藥、寒性藥，溫性藥可溫經(jīng)通絡(luò)、活血止痛，通常情況下理氣藥、活血藥多為溫性，例如川芎、紅花。寒性藥可清熱解毒，通常清熱化痰藥多為寒性，如瓜蔞、浙貝母。五味方面常用苦味藥、辛味藥，苦味藥能泄能燥，可清熱燥濕；辛味藥能散能行，可行氣行血、通絡(luò)散結(jié)；對于肝失疏泄，氣滯血瘀型乳腺增生，可使用溫性、辛味藥行氣活血；對于肝氣郁結(jié)，郁久化火之證，可使用清泄肝經(jīng)郁熱的苦寒之品。

4.4 乳腺增生中藥復(fù)方專利以肝論治為主，次則脾、胃

中藥歸經(jīng)方面，肝經(jīng)藥物使用最多。高錦庭《瘍科心得集》曰：“乳癖由肝氣不舒，郁結(jié)而成”[24]。情志不暢致使肝氣郁結(jié)，氣血瘀結(jié)于乳房而成腫塊，又“女子以肝為本”[25]，治療時，首先以治肝為主。根據(jù)調(diào)查[26]，從事腦力勞動的女性乳腺增生患病率更高，該類女性由于工作性質(zhì)，思慮較重，易傷脾臟，脾虛不能運化水濕，痰濕阻滯氣機，形成腫塊，治療以疏肝解郁、健脾化痰。從經(jīng)絡(luò)循行來看：足厥陰肝經(jīng)，上貫肝、膈，布胸脅，至乳下方，繞乳頭；足陽明胃經(jīng)從缺盆下乳內(nèi)廉，貫乳中。若經(jīng)絡(luò)運行不暢，氣血瘀阻于乳內(nèi)而成腫塊。可見，乳腺增生疾病與肝、脾、胃經(jīng)密切相關(guān)。

與內(nèi)服組方相比，外用組方使用歸心經(jīng)藥物比例略高，是由于外用中藥治療乳腺增生時大量使用活血化瘀藥，該類藥物通常歸肝、心經(jīng)。

4.5 乳腺增生中藥復(fù)方專利藥物配伍較多為臨床經(jīng)典組合

結(jié)合關(guān)聯(lián)規(guī)則與聚類分析，內(nèi)服組方中當(dāng)歸-柴胡、白芍-柴胡組合為逍遙散的組成藥對，可起到疏肝解郁，養(yǎng)血柔肝的作用，白芍-柴胡配伍經(jīng)現(xiàn)代研究證明可治療抑郁，使用該藥對可以條達(dá)情志[27]；柴胡-郁金是柴胡疏肝散的組成藥對，善治肝郁化熱之證；夏枯草-柴胡是夏枯草湯的組成。聚類分析結(jié)果中，橘核、昆布、海藻是橘核丸的組成藥物，起到行氣活血，軟堅散結(jié)的作用。浙貝母、瓜蔞、茯苓，三者為逍遙蔞貝散的組成藥物，發(fā)揮健脾化痰、散結(jié)消癰的作用；穿山甲、赤芍、川芎、浙貝母是仙方活命飲的組成藥物，具有清熱解毒，消腫散結(jié)，活血止痛的功效，用于治療火熱郁結(jié)型的乳腺增生。

外用組方中，乳香-沒藥為臨床常用組合，《本草綱目》所言：“乳香行血，沒藥散血，皆能止痛、消腫，每每相兼為用。”三棱-莪術(shù)擅長治療氣滯血瘀證，三棱理氣之效強，莪術(shù)行血之效強，可用于消散氣滯血瘀導(dǎo)致的乳腺腫塊，二者配伍使用相得益彰。

4.6 乳腺增生中藥復(fù)方內(nèi)服專利研發(fā)以經(jīng)方、驗方為基礎(chǔ)

通過分析中國知網(wǎng)中收錄的內(nèi)服中藥治療乳腺增生的經(jīng)方和驗方，發(fā)現(xiàn)使用頻率較高的中藥有柴胡、當(dāng)歸、香附、白芍、郁金等藥；中藥四氣統(tǒng)計最常用的為溫性藥，其次為微寒藥；中藥五味統(tǒng)計最常用的為苦味藥，其次為辛味藥、甘味藥；中藥歸經(jīng)統(tǒng)計最常用的為歸肝經(jīng)藥，其次為脾經(jīng)、胃經(jīng)。高頻藥對有當(dāng)歸-柴胡、香附-柴胡、白芍-柴胡等。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到的核心藥物有柴胡、當(dāng)歸、香附、郁金、白芍、莪術(shù)、浙貝母、夏枯草、茯苓、牡蠣、瓜蔞。與乳腺增生中藥復(fù)方內(nèi)服專利組方用藥規(guī)律基本相似，驗證了中藥復(fù)方專利通常源自經(jīng)方、驗方。中醫(yī)藥工作者在長期的臨床實踐中，發(fā)現(xiàn)總結(jié)出具有較好療效和實用的方劑，通過實驗研究，開發(fā)申報專利，可以說經(jīng)方、驗方是中藥復(fù)方專利開發(fā)的源泉。在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的支持下，以優(yōu)質(zhì)經(jīng)方、驗方為基礎(chǔ)，通過對經(jīng)方、驗方的藥味、藥量的加減以及對劑型的改進(jìn)等方法開發(fā)新的中藥復(fù)方專利[28]。

5 結(jié)論與展望

5.1 乳腺增生中藥復(fù)方專利新藥開發(fā)可參考古方、經(jīng)方、驗方進(jìn)行配伍

目前，市面上有一些療效較好的治療乳腺增生的中成藥由經(jīng)典方劑化裁而來[29]，例如大黃蟄蟲膠囊、小金片等，在進(jìn)行新藥開發(fā)時，可依據(jù)經(jīng)典古方思想進(jìn)行配伍。古方經(jīng)過長久的驗證具有確切的療效和較高的安全性，但是歷經(jīng)千百年，社會、生態(tài)環(huán)境發(fā)生了較多改變，需要改進(jìn)古方以適應(yīng)現(xiàn)代人的體質(zhì)，專利組方在藥味與藥量加減、劑型、制備方法等方面有更多的優(yōu)勢[30]。

專利能否得到授權(quán)的根本原因取決于專利質(zhì)量[31]，醫(yī)藥類專利質(zhì)量決定因素是臨床療效，經(jīng)方、驗方通常具有較好的療效。隨著我國專利審查制度的日趨標(biāo)準(zhǔn)，在古方、經(jīng)方的基礎(chǔ)上進(jìn)行加減完善，充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，研發(fā)出更符合專利的新穎性、創(chuàng)造性及實用性要求的優(yōu)質(zhì)中藥復(fù)方專利。

5.2 治療沖任失調(diào)型乳腺增生中藥復(fù)方專利可作為重點研究方向

中醫(yī)將乳腺增生分為肝郁痰凝、沖任失調(diào)兩種基本證型，本研究與2013 年施學(xué)麗[32]等人對乳腺增生專利組方用藥規(guī)律研究結(jié)果皆顯示專利組方對應(yīng)證型多為氣、血、痰瘀的實證，針對沖任失調(diào)證型的專利較少，分析其原因，主要由于無論是何種病機的乳腺增生，最終都會導(dǎo)致氣滯血瘀或痰凝血瘀而生成腫塊，以此為主要治則，治療范圍更廣，可以通過配伍對各種證型乳腺增生起到較好的療效，更有利于快速發(fā)揮療效。對于沖任失調(diào)型乳腺增生，可在行氣活血、散結(jié)消腫的基礎(chǔ)上配伍補肝腎、調(diào)沖任的藥物可起到標(biāo)本兼治的效果，因此體現(xiàn)在專利組方中調(diào)攝沖任藥物占比較小。另一方面由于專利實用性的要求，當(dāng)專利獲得授權(quán)后，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，作為藥品在市場流通時，活血化瘀藥、理氣藥、清熱化痰藥的組合在散結(jié)消腫止痛方面有顯著療效，更易取得更高的銷量，促使專利創(chuàng)新主體將研發(fā)工作的重心投入到該類專利之中。

目前治療沖任失調(diào)型乳腺增生的專利數(shù)量較少，本研究中沖任失調(diào)型內(nèi)服專利為34項，沖任失調(diào)作為乳腺增生疾病的常見證型[33]有較大的申請空間，可作為重點研究方向。專利研發(fā)人員可在活血化瘀藥、理氣藥、清熱化痰藥組合的基礎(chǔ)之上，配伍具有舒肝養(yǎng)血、調(diào)理沖任、溫補腎陽功效的藥物進(jìn)行組方。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的發(fā)展與更加完善的專利保護制度，堅持在中醫(yī)辨證論治思想指導(dǎo)下，以古方、經(jīng)方為基礎(chǔ)進(jìn)行中藥復(fù)方開發(fā)，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療乳腺增生的優(yōu)勢。