滋腎育胎丸加減方預(yù)防ACA陽性者不良妊娠結(jié)局的效果及機(jī)制研究＊

崔 佳，楊朝菊，趙 培，賈 敏，馬 倩，王建升

（河北省人民醫(yī)院 石家莊 050051）

先兆性流產(chǎn)、習(xí)慣性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）是產(chǎn)科常見妊娠并發(fā)癥，先兆性流產(chǎn)被認(rèn)為是RSA 早期階段[1]。RSA 病因復(fù)雜，包括生殖道解剖異常、遺傳因素、內(nèi)分泌異常、感染性因素、免疫性因素等，研究報(bào)道，免疫性因素占60.18%，其中抗磷脂抗體（Anti cardiolipin antibody，ACA）陽性與RSA 密切相關(guān)[2]。研究顯示，有自然流產(chǎn)史且ACA 高水平者，RSA 發(fā)生率達(dá)70%；自然流產(chǎn)3 次及以上且ACA 陽性者，再次自然流產(chǎn)概率達(dá)90%[3]。因此，動(dòng)態(tài)監(jiān)測ACA對(duì)ACA 陽性先兆性流產(chǎn)或RSA 患者臨床治療具有一定指導(dǎo)意義。西醫(yī)學(xué)治療本病多選用低分子肝素、阿司匹林等藥物，用藥方案尚無統(tǒng)一意見，療效不一，且存在一定不良反應(yīng)。ACA 陽性臨床特征常表現(xiàn)為動(dòng)靜脈血栓形成，屬中醫(yī)“絡(luò)病”、“血淤證”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，ACA 陽性RSA 病因主要是腎虛、血瘀、脾虛等使沖任氣血失調(diào)，胎元不固，致屢孕屢墮，治療應(yīng)以補(bǔ)腎健脾、調(diào)補(bǔ)沖任、活血化瘀為大法[4]。本研究首次探討動(dòng)態(tài)檢測ACA 對(duì)指導(dǎo)ACA 陽性先兆性流產(chǎn)或RSA患者中醫(yī)辨證論治的價(jià)值，指導(dǎo)論治措施的改進(jìn)，為臨床開展產(chǎn)前干預(yù)提供參考，改善妊娠結(jié)局。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選 取 2016 年 2 月 至 2019 年 2 月我 院收 治 的 89 例ACA 陽性，先兆性流產(chǎn)或有RSA 史患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、觀察組。2組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、流產(chǎn)次數(shù)、懷孕天數(shù)、病程、疾病類型均衡可比（P＞0.05）（表1），且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]，主證：妊娠早期屢孕屢墮，甚或如期而墮。次證：陰道流血；腰部酸痛；下腹墜痛。兼證：頭暈耳鳴；兩膝酸軟；面色暗淡無光，眼眶黧黑；夜尿頻多。舌脈：脈弦細(xì)或沉細(xì)，舌有瘀點(diǎn)或紫暗，苔薄白。具備主證及一項(xiàng)或以上次證，結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛血瘀證?；蚓邆渲髯C及一項(xiàng)或以上兼證，結(jié)合舌脈即可辨證為腎虛血瘀證。

1.2.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]，①育齡婦女，妊娠12周末內(nèi)發(fā)生2 次或2 次以上自然流產(chǎn)史；②妊娠試驗(yàn)陽性，宮內(nèi)早孕（B 超）；③血清ACA 檢測陽性；④有早孕反應(yīng)與停經(jīng)史，腹墜痛腰酸困，伴或不伴少量陰道流血。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②20-35 歲已婚女性；③血清ACA檢測陽性；④患者及家屬知情同意。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①生殖系統(tǒng)腫瘤及畸形；②心腦肝腎等嚴(yán)重疾患；③夫婦雙方染色體異常；④精神異常；⑤夫婦雙方血型不合；⑥內(nèi)分泌功能異常；⑦丈夫精液異常；⑧封閉抗體異常；⑨優(yōu)生優(yōu)育試驗(yàn)提示弓形蟲病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒感染；⑩近期曾采用同類藥物醫(yī)治。

1.3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①嚴(yán)重不良反應(yīng)中途停藥或更改治療方案者；②自愿退出者；③未按要求服藥或私自加用其他藥物治療者。剔除病例后予以同等病例進(jìn)行補(bǔ)充。

1.4 方法

對(duì)照組采用西醫(yī)治療，排卵后21 天或停經(jīng)35 天，陰道超聲提示宮內(nèi)無回聲后開始治療。低分子肝素鈉（深圳市天道醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20056847）5000 U/次，皮下注射，1次/天，至妊娠12周。觀察組在此基礎(chǔ)上給予滋腎育胎丸加減方（廣州白云山中一藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z44020008）；加當(dāng)歸12 g，丹參12 g；隨證加減：偏陰虛者加墨旱蓮20 g、女貞子20 g，氣血不足者加黃芪20g、生地15g。1 付/天，水煎，早晚分服。兩組均連續(xù)干預(yù)7周。

1.5 觀察指標(biāo)

①兩周后測定ACA，呈現(xiàn)下降趨勢，說明治療有效，則繼續(xù)服用此藥，ACA 無變化則提示此藥效果不佳，建議患者采用其他方式治療，并剔除此類患者，且此后每隔兩周進(jìn)行1次ACA 檢測。治療7周后中醫(yī)證候療效。中醫(yī)證候積分：陰道流血量（無、時(shí)有時(shí)無、淋漓難凈量少、持續(xù)不凈需用衛(wèi)生巾分別計(jì)0、1、2、3分）、腰部酸痛、下腹墜痛、頭暈耳鳴、兩膝酸軟（無、偶然發(fā)作、頻繁發(fā)作、持續(xù)發(fā)作分別計(jì)0、1、2、3分）、面色暗淡無光及眼眶黧黑（無、有分別計(jì)0、1分）、夜尿頻多（無、有分別計(jì)0、1分）、脈象（正常、沉細(xì)或弦細(xì)分別計(jì)0、1分）、舌質(zhì)（正常、紫暗或有瘀點(diǎn)分別計(jì)0、1分）。療效指數(shù)=(治療前總分－治療后總分)/治療前總分×100%。癥狀消失，療效指數(shù)≥95%為治愈；癥狀顯著改善，療效指數(shù)70-94%為顯效；癥狀改善，療效指數(shù)30-69%為好轉(zhuǎn)；癥狀無改善，療效指數(shù)＜30%為無效。將治愈、顯效、好轉(zhuǎn)計(jì)入總有效；②治療前及治療4 周、7周后中醫(yī)證候積分；③治療前及治療4 周、7 周后ACA水平；④治療前及治療4周、7周后凝血指標(biāo)[血小板聚集功能（PAF）、活化蛋白C（PC）、抗凝血酶（AT）、纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）]，采用日本希森美康CS2000i凝血分析系統(tǒng)測定；⑤治療前及治療4周、7周后 Th1/Th2 細(xì)胞因子（干擾素 γ（IFN-γ）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-10（IL-10））。取空腹靜脈血4 mL，離心（半徑8 cm，3500 r·min-1，9 min），取血清，IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10 采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供；⑥妊娠結(jié)局、安全性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)數(shù)資料以率表示，2 組間比較采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效

觀察組因1 例出現(xiàn)陰道流血的癥狀剔除，對(duì)照組因1 例私自加藥剔除，均予以病例補(bǔ)充。治療7 周后觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較（n（%））

2.2 中醫(yī)證候積分

兩組治療4 周、7 周后中醫(yī)證候積分均低于治療前，且治療7 周后中醫(yī)證候積分均低于治療4 周時(shí)，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較（，分）

表3 兩組中醫(yī)證候積分比較（，分）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與本組治療4周時(shí)相比，bP＜0.05。

脈象與舌質(zhì)1.68±0.24 1.70±0.26 0.377 0.707 0.42±0.15 0.67±0.26 5.676＜0.001 0.15±0.08ab 0.39±0.14ab 10.148＜0.001時(shí)間治療前組別觀察組對(duì)照組t P治療4周后49 40觀察組對(duì)照組例數(shù)49 40 t P治療7周后觀察組對(duì)照組49 40 t P陰道流血3.06±1.25 3.14±1.12 0.315 0.754 0.52±0.18a 1.09±0.25a 12.486＜0.001 0.34±0.11ab 0.61±0.20ab 8.077＜0.001下腹墜痛3.31±1.10 3.25±0.98 0.269 0.789 0.51±0.17a 0.97±0.20a 11.729＜0.001 0.25±0.10ab 0.49±0.15ab 9.016＜0.001腰部酸痛2.66±0.71 2.74±0.68 0.539 0.591 0.68±0.24a 0.85±0.22a 3.450＜0.001 0.21±0.13ab 0.53±0.14ab 11.159＜0.001兩膝酸軟2.58±0.61 2.62±0.58 0.315 0.754 0.91±0.24a 1.35±0.60a 4.698＜0.001 0.30±0.14ab 0.71±0.12ab 14.641＜0.001頭暈耳鳴2.24±0.34 2.30±0.42 0.745 0.458 0.62±0.27a 1.14±0.35a 7.912＜0.001 0.26±0.13ab 0.55±0.20ab 8.243＜0.001夜尿增多2.84±0.75 2.76±0.81 0.483 0.630 0.75±0.26a 1.22±0.31a 7.780＜0.001 0.51±0.22ab 0.86±0.24ab 7.167＜0.001

2.3 ACA水平

兩組治療4 周、7 周后ACA-IgA、ACA-IgM、ACAIgG 均低于治療前，且治療7 周后ACA 水平均低于治療4周時(shí)，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）（表4、圖1）。

表4 兩組ACA水平比較（，U·mL-1）

表4 兩組ACA水平比較（，U·mL-1）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與本組治療4周時(shí)相比，bP＜0.05。

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圖1 兩組ACA水平比較

2.4 凝血指標(biāo)

兩組治療 4 周、7 周后 PAF、PAI-1 均低于治療前，PC、AT 均高于治療前（P＜0.05）；且兩組治療 7 周后PAF、PAI-1 水平均低于治療 4 周時(shí)，PC、AT 均高于治療 4 周時(shí)（P＜0.05）。觀察組治療 4 周、7 周后 PAF、PAI-1 低 于 對(duì) 照 組 ，PC、AT 高 于 對(duì) 照 組（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組凝血指標(biāo)比較（）

表5 兩組凝血指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與本組治療4周時(shí)相比，bP＜0.05。

PAI-1（μg·L-1）97.86±8.44 98.15±7.68 0.168 0.867 78.97±6.91a 85.44±7.03a 4.360＜0.001 50.25±5.79ab 77.82±8.34ab 18.357＜0.001時(shí)間治療前組別觀察組對(duì)照組例數(shù)49 40 t P治療4周后49 40觀察組對(duì)照組t P治療7周后觀察組對(duì)照組49 40 t P PAF（%）55.25±5.78 54.97±6.33 0.218 0.828 48.78±4.02a 51.03±3.89a 2.665 0.009 40.25±4.88ab 46.97±5.15ab 6.304＜0.001 PC（%）84.66±9.88 85.17±10.25 0.238 0.812 99.68±7.34a 92.18±9.71a 4.148＜0.001 112.29±10.15ab 95.68±11.86a 7.119＜0.001 AT（%）72.89±10.55 73.14±11.36 0.107 0.915 79.18±5.17a 75.44±6.25a 3.090 0.003 84.66±7.38ab 78.68±8.17a 3.624＜0.001

2.5 Th1/Th2細(xì)胞因子

兩組治療4周、7周后IFN-γ、IL-2均低于治療前，IL-4、IL-10 均高于治療前（P＜0.05）；且兩組治療7 周后IFN-γ、IL-2 水平均低于治療 4 周時(shí)，IL-4、IL-10 均高于治療 4 周時(shí)（P＜0.05）。觀察組治療 4 周、7 周后IFN-γ、IL-2 低于對(duì)照組，IL-4、IL-10 高于對(duì)照組（P＜0.05）（表6、圖2）。

圖2 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子比較

表6 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子比較（，ng·L-1）

表6 兩組Th1/Th2細(xì)胞因子比較（，ng·L-1）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05；與本組治療4周時(shí)相比，bP＜0.05。

IL-10 0.80±0.25 0.82±0.27 0.362 0.718 1.66±0.39a 1.03±0.44a 7.156＜0.001 2.05±0.36ab 1.56±0.32ab 6.711＜0.001時(shí)間治療前組別觀察組對(duì)照組例數(shù)49 40治療4周后t P觀察組對(duì)照組49 40 t P治療7周后觀察組對(duì)照組49 40 t P IFN-γ 17.59±5.62 18.66±6.17 0.855 0.395 10.15±2.85a 13.05±3.12a 4.576＜0.001 6.51±2.03ab 8.77±1.92ab 5.353＜0.001 IL-2 18.18±4.77 17.90±5.05 0.268 0.789 10.03±2.16a 14.66±2.59a 9.197＜0.001 7.11±2.35ab 9.84±2.17ab 5.641＜0.001 IL-4 0.71±0.24 0.69±0.25 0.384 0.702 1.97±0.61a 1.28±0.54a 5.586＜0.001 2.55±0.47ab 2.03±0.39ab 5.598＜0.001

2.6 妊娠結(jié)局、安全性

觀察組活產(chǎn)率高于對(duì)照組（P＜0.05）；組間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表7）。

表7 兩組妊娠結(jié)局、安全性比較（n（%））

3 討論

ACA 是一組多克隆免疫球蛋白，可特異性結(jié)合磷脂，其靶抗原主要是以內(nèi)皮細(xì)胞膜與血小板為主的心磷脂，與多種自身免疫病有關(guān)[7-8]。目前，ACA 陽性導(dǎo)致RSA 的確切原因尚不清楚，可能機(jī)制為：抗原抗體復(fù)合物激活血小板，微循環(huán)內(nèi)血栓形成；蛋白C 軸抑制、凝血酶生成增多；破壞滋養(yǎng)細(xì)胞；內(nèi)皮細(xì)胞激活、血小板激活等[9-10]。西醫(yī)主要采用抗凝治療（低分子肝素鈉、小劑量阿司匹林等），但存在療程長、停藥時(shí)間及治療劑量不規(guī)范等問題[11-12]。

ACA 陽 性 RSA 屬 中 醫(yī)“ 數(shù) 墮 胎 ”“ 滑 胎 ”“ 屢 孕 屢墮”等范疇，根本病機(jī)為腎虛血瘀，沖任失調(diào)。腎為先天之本，藏精而主生殖，腎精虧則腎氣虛，胎失所養(yǎng)；脾主后天，脾失健運(yùn)，氣血不足，無法充養(yǎng)先天，胎失所養(yǎng)。沖脈為血海，調(diào)節(jié)十二經(jīng)氣血，主孕育；任脈為陰脈之海，調(diào)節(jié)陰經(jīng)氣血，主胞胎，二脈皆起于胞宮，沖任失調(diào)則氣血不能下注胞中，胎失所養(yǎng)。脾腎不足，行血無力，致血行遲滯；加之RSA 患者多兼有慢性盆腔炎病史及宮腔手術(shù)操作史，下焦?jié)駸嶙铚?、手術(shù)金刃所傷均可致瘀血于胞宮停滯；此外，本病病程較長，且妊娠后多伴陰道出血，中醫(yī)認(rèn)為“久病多瘀”，瘀阻胞宮，胎兒失于濡養(yǎng)?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，ACA 陽性者臨床特征常表現(xiàn)為胎盤微循環(huán)障礙及動(dòng)靜脈血栓形成，符合中醫(yī)瘀血內(nèi)停理論[13-14]。因此，血瘀是RSA 重要發(fā)病因素，瘀血內(nèi)阻經(jīng)絡(luò)，沖任氣機(jī)不暢，氣血無以下聚胞宮，胎失所養(yǎng)?！夺t(yī)林改錯(cuò)》提出：“不知子宮內(nèi)，先有瘀血占其地……胎病靠擠，血不能入胎胞……胎無血養(yǎng)，故小產(chǎn)”。因此，ACA 陽性RSA 患者治療時(shí)應(yīng)在補(bǔ)腎健脾、調(diào)補(bǔ)沖任的基礎(chǔ)上酌加祛瘀之品。滋腎育胎丸中，菟絲子補(bǔ)益肝腎，益精養(yǎng)血，健脾安胎；桑寄生補(bǔ)肝益腎，養(yǎng)血，固沖任，安胎元；巴戟天補(bǔ)肝腎，調(diào)固沖任；阿膠補(bǔ)血滋陰，使沖任血旺，則胎氣自固，止血；人參大補(bǔ)元?dú)猓a(bǔ)脾益肺；黨參補(bǔ)中益氣，補(bǔ)血生津；白術(shù)補(bǔ)脾益氣，固表止汗，安胎；砂仁安胎、健脾和胃；艾葉溫經(jīng)止血，散寒調(diào)經(jīng)，安胎，婦科安胎首選之藥；枸杞子滋補(bǔ)肝腎，益精明日；鹿角霜補(bǔ)腎助陽，澀精，止血；全方共奏補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)血安胎之功。同時(shí)，本研究對(duì)此方進(jìn)行改進(jìn)，加當(dāng)歸以補(bǔ)血調(diào)經(jīng)，活血止痛，加丹參以活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛。現(xiàn)代藥理研究表明：①對(duì)免疫功能影響：補(bǔ)腎中藥具有免疫調(diào)節(jié)功用。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，精生髓，腎精充沛，骨髓得以充養(yǎng)。而西醫(yī)中，骨髓是中樞免疫器官，對(duì)免疫應(yīng)答和調(diào)節(jié)至關(guān)重要，與中醫(yī)不謀而合[15]。菟絲子、續(xù)斷、黨參均有增強(qiáng)免疫作用，增強(qiáng)母體免疫保護(hù)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而維持正常妊娠[16]；②對(duì)內(nèi)分泌功能的影響：菟絲子總黃酮可影響妊娠黃體及胎盤人絨毛膜促性腺激素/促黃體生成素受體表達(dá)，促使黃體與胎盤發(fā)育，維持內(nèi)分泌穩(wěn)定，促進(jìn)正常妊娠[17]；桑寄生可增加人絨毛膜促性腺激素/促黃體生成素受體數(shù)目及結(jié)合力，促使丘腦一垂體一性腺軸興奮，促黃體、促子宮生長發(fā)育[18]；③對(duì)血栓的影響：當(dāng)歸可松弛子宮平滑肌，并促進(jìn)紅細(xì)胞生成，抑制血小板聚集[19]；丹參酮類化合物具有改善微循環(huán)、擴(kuò)張血管等作用[20]；阿膠可促進(jìn)造血功能，提高血紅蛋白、紅細(xì)胞含量，并改善血管壁通透性[21]。

陳瑤[22]研究發(fā)現(xiàn)，ACA 陽性自然流產(chǎn)患者外周血存在過度的免疫反應(yīng)，IFN-γ、IL-4均異常高于正常妊娠婦女。本研究首次采用動(dòng)態(tài)檢測ACA 指導(dǎo)本病中醫(yī)辨證論治，結(jié)果顯示，治療4 周、7 周后觀察組ACAIgA、ACA-IgM、ACA-IgG、PAF、PAI-1、IFN-γ、IL-2 低于對(duì)照組，PC、AT、IL-4、IL-10 高于對(duì)照組（P＜0.05），從微觀指標(biāo)方面證實(shí)滋腎育胎丸加減方改善凝血功能及免疫調(diào)節(jié)作用。且觀察組總有效率、活產(chǎn)率高于對(duì)照組，治療4 周、7 周后觀察組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P＜0.05），表明動(dòng)態(tài)檢測ACA 指導(dǎo)滋腎育胎丸治療ACA 陽性，先兆性流產(chǎn)或有RSA 史患者，可改善臨床癥狀，提高胎兒活產(chǎn)率，療效顯著。筆者認(rèn)為，可能與以下兩方面有關(guān)，①滋腎育胎丸加減方從整體上提高機(jī)體免疫能力，消除ACA 產(chǎn)生；②抗血小板聚集，降低血液黏度，增加循環(huán)流量，改善胎盤血供，促進(jìn)胚胎發(fā)育。此外，滋腎育胎丸加減方未增加不良反應(yīng)，安全性高。

綜上可知，動(dòng)態(tài)監(jiān)測ACA 對(duì)滋腎育胎丸加減方精準(zhǔn)應(yīng)用具有指導(dǎo)意義，指導(dǎo)滋腎育胎丸加減方通過調(diào)理臟腑、氣血、經(jīng)絡(luò)功能，改善先兆性流產(chǎn)或有RSA 史患者臨床癥狀及凝血因子指標(biāo)，降低ACA 水平，并可改善患者免疫耐受功能，提高胎兒活產(chǎn)率，且安全性高。因此臨床在治療過程中可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測ACA 了解疾病對(duì)藥物敏感性，從而能及時(shí)調(diào)整治療方案。本課題不足之處在于，樣本數(shù)量較小，且觀察的保胎成功率時(shí)間較短，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，進(jìn)一步分娩率、新生兒狀況等。