基于文獻計量學分析中醫(yī)藥領(lǐng)域緩慢性心律失常的研究現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢＊

王旭杰 ，李嘉茜 ，張雪雪 ，王妙然 ，張 蕊 ，周忠陽 ，倪 恬 ，顧繼昱 ，吳宇飛 ，唐 威 ，王 怡 ，張菀桐＊＊，李秋艷＊＊，翁維良

（1. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院 北京 100091；2. 中國中醫(yī)科學院研究生院 北京 100700；3. 山西中醫(yī)藥大學第四臨床學院 太原 030619；4. 北京中醫(yī)藥大學研究生院 北京 100029.）

緩慢性心律失常（bradyarrhythmia, BA）是一類心率低于正常值，常因心輸出量降低引起腦灌注不足而出現(xiàn)意識模糊狀態(tài)或暈厥的心血管疾病[1]。目前，臨床上通常將BA 分為三大類：竇房結(jié)功能障礙（竇性心動過緩、房性心動過緩、竇房傳導阻滯、竇性停搏、快慢綜合征）、房室傳導阻滯與束支傳導阻滯[2]。BA 嚴重影響患者的生存質(zhì)量，亦伴見于各類心血管疾病，輕者多因臟器供血不足而產(chǎn)生相關(guān)不適癥狀，重者則會引起循環(huán)障礙而危及生命，未經(jīng)治療的緩慢性心律失常自然病史高度可變，大多數(shù)因竇性停搏或顯著的竇性心動過緩而暈厥的患者會反復暈厥[3]。

BA 在臨床常歸屬于中醫(yī)學理論中“心悸”“遲脈癥”等范疇，中醫(yī)藥治療BA 源遠流長，最早的有效方劑“麻黃附子細辛湯”始見于漢代的《傷寒雜病論》[4]。目前除傳統(tǒng)湯劑外，口服液、膠囊、注射劑等中藥新劑型被廣泛應用于BA 的臨床治療。通過循證醫(yī)學研究驗證，參仙升脈口服液、參松養(yǎng)心膠囊、麻黃附子細辛湯等中藥治療緩慢性心律失常具有一定的潛力，可緩解患者的不適癥狀并提高心率[5-8]。多年來，中醫(yī)學對于BA 的研究逐步深入，但目前尚無研究對該領(lǐng)域的整體情況進行系統(tǒng)梳理，因此，本研究利用信息可視化軟件 CiteSpace[9]與 VOSviewer[10]，將中醫(yī)藥在 BA 領(lǐng)域應用的文獻數(shù)據(jù)整合為可視化知識圖譜，旨在從中剖析該領(lǐng)域研究的整體發(fā)展脈絡、研究熱點與未來趨勢等科研信息，為相關(guān)研究的發(fā)展提供數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

本研究中文數(shù)據(jù)來源于中國知網(wǎng)（CNKI），檢索策略具體如下所示：選擇高級檢索，檢索條件為SU=‘緩慢性心律失?！疧R SU=‘緩慢型心律失?！疧R SU=‘心動過緩’OR SU=‘竇性心動過緩’OR SU=‘病態(tài)竇房結(jié)綜合征’OR SU=‘病竇綜合征’OR SU=‘竇房傳導阻滯’OR SU=‘房室傳導阻滯’AND (發(fā)表時間Between ('1915-01-01','2020-11-01')，總 庫 中 選 擇“全部期刊”，包括相關(guān)學術(shù)期刊、學位論文及會議論文，在“學科”中選擇“中醫(yī)學”“中藥學”以及“中西醫(yī)結(jié)合”三個學科類別相關(guān)文獻，共檢索文獻2691 篇。本 研 究 還 以 bradyarrhythmia、bradycardia、traditional chinese medicine、chinese herb 為關(guān)鍵詞于 PubMed 數(shù)據(jù)庫進行檢索，篩選出11 篇相關(guān)文獻（剔除已納入中文文獻的英文版），由于數(shù)量較少，因此未將中英文檢索數(shù)據(jù)合并進行文獻計量學分析，可視化分析僅包括中文數(shù)據(jù)，英文文獻評價詳見下文討論部分。

1.2 數(shù)據(jù)分析方法

1.2.1 CiteSpace軟件參數(shù)設(shè)置

文獻數(shù)據(jù)通過Refworks 格式批量導出，使用Citespace Ⅴ軟件對導出文獻進行格式轉(zhuǎn)化，具體軟件參數(shù)設(shè)置如下：Time Slicing 模塊，時間跨度區(qū)間選擇1979 年-2020 年，時間分區(qū)為 5 年；Term Source 模塊分別 選 擇“Title”“Abstract”“Author Keywords (DE)”“Keywords Plus (ID)”作為詞源；Node Types 模塊選擇“Keywords”。數(shù)據(jù)間連接強度（Links）選擇“Cosine”，范圍（Scope）選擇“Within Slices”；數(shù)據(jù)刪選標準（Selection Criteria）模塊，設(shè)置“Top N”為 50，即篩選出每5 年中出現(xiàn)頻次最高的關(guān)鍵詞中的前50 名；Pruning模塊下，選擇“Pathfinder”修建算法，“Pruning sliced networks”修剪策略。將上述文獻數(shù)據(jù)進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)及時區(qū)分析。

1.2.2 VOSviewer軟件參數(shù)設(shè)置

本研究選用VOSviewer 1.6.15軟件，根據(jù)書目數(shù)據(jù)創(chuàng)建圖譜，將Refworks 格式文件批量導入，作者的最小文件數(shù)設(shè)置為7，選擇Overlay Visualization 進行可視化分析。具體軟件參數(shù)設(shè)置如下：Method 模塊選擇Association strength；Layout 模 塊 中 ，Attraction 為 5，Repulsion 為 -5；Clustering 模 塊 中 ，Resolution、Min.cluster size 分別為1.00 與1。將上述文獻進行作者合作分析。

2 知識圖譜可視化分析結(jié)果

2.1 年度發(fā)文趨勢

發(fā)文趨勢可反映各研究領(lǐng)域的整體發(fā)展歷程。通過CNKI 網(wǎng)站進行知網(wǎng)計量可視化分析，年度發(fā)表文獻趨勢如圖1 所示?？梢园l(fā)現(xiàn)，在1994 年前，年度發(fā)文量均小于50 篇，表明該類研究的關(guān)注程度較低，處于初創(chuàng)時期。1994 年后，年度發(fā)文量呈現(xiàn)波動增長趨勢，年均發(fā)文量均大于50 篇，表明該領(lǐng)域研究逐漸步入成長時期，其中，2006 至2011 年間發(fā)文量增長顯著，2011 年到達峰值。2012 年至今，各年度發(fā)文量較2011 年有所下降，但整體發(fā)展態(tài)勢穩(wěn)定，表明中醫(yī)藥在緩慢性心律失常研究領(lǐng)域正逐步轉(zhuǎn)為穩(wěn)定發(fā)展階段。

圖1 年度發(fā)表文獻趨勢圖

2.2 研究熱點可視化分析

研究熱點可視化分析即關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，論文關(guān)鍵詞是作者對全文凝練的結(jié)果，是可以反映論文整體研究內(nèi)容的主題詞或?qū)I(yè)術(shù)語，分析關(guān)鍵詞能從一定程度上揭示某領(lǐng)域的核心研究內(nèi)容[11]。通過CiteSpace軟件繪制得到中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域的共詞網(wǎng)絡（圖2）。由于相關(guān)文獻最早出現(xiàn)時間為1979年，故時間跨度區(qū)間設(shè)置為1979 年-2020 年，經(jīng)CiteSpace 軟件統(tǒng)計，該主題下關(guān)鍵詞共有178 個，其中頻次≥20 次的高頻關(guān)鍵詞共46 個。將關(guān)鍵詞進行分析歸類后，總結(jié)為表1。

表1 高頻關(guān)鍵詞研究熱點分類

圖2 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡圖

2.3 關(guān)鍵詞時間線分析

通過關(guān)鍵詞時間線分析可以整體梳理相關(guān)研究發(fā)展的時間節(jié)點，通過CiteSpace軟件繪制得到中醫(yī)藥在BA 領(lǐng)域的關(guān)鍵詞時間線（圖3）?？梢园l(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥對BA 相關(guān)疾病的系統(tǒng)研究始于20 世紀70 年代，歷經(jīng)40 余年的穩(wěn)定發(fā)展，目前中醫(yī)藥用于治療緩慢性心律失常類疾病的相關(guān)臨床用藥主要包括：麻黃附子細辛湯、炙甘草湯、參附注射液、心寶丸、參松養(yǎng)心膠囊及參仙升脈口服液六種，其中包括多種藥物劑型，除傳統(tǒng)湯劑、丸劑外，還有膠囊、口服液、注射液等現(xiàn)代藥物劑型。以上6 種藥物相關(guān)發(fā)表文獻的時間線分析（圖4）。

圖3 關(guān)鍵詞時間線圖

圖4 臨床藥物時間線圖

2.3.1 麻黃附子細辛湯

麻黃附子細辛湯出自中醫(yī)學名著《傷寒論》，是治療陽虛外感主方，由于具有溫通心脈的功效，現(xiàn)代醫(yī)學對其應用范圍進行了擴展，臨床常用于治療緩慢性心律失常類疾病[12]。麻黃附子細辛湯對BA 的療效較佳且未見有明顯副作用，相關(guān)研究認為該方通過調(diào)節(jié)心肌細胞膜相關(guān)離子通道實現(xiàn)抗心律失常的機制[13]。

2.3.2 炙甘草湯

炙甘草湯又名復脈湯，亦首見于《傷寒論》，具有通陽復脈，滋陰養(yǎng)血之效。近年來，眾多中醫(yī)學者臨床使用炙甘草湯加減治療BA，取得了良好的效果[14]。有研究發(fā)現(xiàn)[15]，炙甘草湯可改善相關(guān)模型大鼠的心肌細胞炎癥反應與心肌酶活性。

2.3.3 參附注射液

參附注射液起源于20 世紀70 年代，是根據(jù)名方“參附湯”進行劑型改良優(yōu)化而成。參附注射液內(nèi)含人參與附子中的人參皂苷、烏頭類生物堿等相關(guān)活性成分，是目前臨床應用較為廣泛的中醫(yī)藥制劑產(chǎn)品[16]。有實驗發(fā)現(xiàn)[17-18]，參附注射液可通過抑制炎性反應遞質(zhì)的產(chǎn)生與釋放、清除自由基、調(diào)節(jié)免疫以及抑制細胞凋亡等途徑起到保護心血管系統(tǒng)的作用。

2.3.4 心寶丸

心寶丸是洋金花、人參、肉桂、附子、人工麝香、三七、冰片、鹿茸與蟾酥九味中藥材經(jīng)提煉而成的丸藥制劑，具有益氣助陽、溫補心腎、活血通脈之功效[19]。心寶丸也是臨床常用于治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征等緩慢性心律失常疾病的中成藥之一，該藥具有興奮竇房結(jié)、抑制異位興奮點、改善微循環(huán)、正性肌力等作用[20-21]。

2.3.5 參仙升脈口服液

參仙升脈口服液包括紅參、仙靈脾、枸杞子、補骨脂、麻黃、細辛、丹參與水蛭八味藥物、具有溫補心腎、活血化瘀之功效。該藥為名家驗方，于2000年獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書與生產(chǎn)批文，大量臨床試驗證明參仙升脈口服液可顯著提高心率并有效改善緩慢性心律失常相關(guān)的臨床癥狀[22]。近年有實驗證明[23]，參仙升脈口服液能夠通過抑制Wnt/-catenin信號通路相關(guān)蛋白表達水平以提高竇房結(jié)纖維化模型小鼠心率，改善竇房結(jié)區(qū)域病理損傷與竇房結(jié)纖維化。

2.3.6 參松養(yǎng)心膠囊

參松養(yǎng)心膠囊是根據(jù)吳以嶺院士治療“心悸”經(jīng)驗處方的基礎(chǔ)上，應用現(xiàn)代制藥工藝研制的中成藥，方中包括人參、甘松、麥冬、五味子、丹參、赤芍、酸棗仁、山茱萸等十余味藥物，具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡、清心安神之功效。該藥于2003 年獲得國家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書與生產(chǎn)批文，臨床用于治療緩慢性心律失常有較好地療效且無明顯不良反應[24-25]?，F(xiàn)代藥理研究證明[26-29]，參松養(yǎng)心膠囊可抑制心肌細胞重構(gòu)，減少心肌細胞纖維化，改善心臟自主神經(jīng)功能與心臟前后負荷。

2.4 作者合作網(wǎng)絡分析

作者合作網(wǎng)絡分析即作者共現(xiàn)分析，通過VOSviewer 軟件繪制得到中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域的作者合作網(wǎng)絡（圖5）。分析發(fā)現(xiàn)，劉如秀（21 篇）、侯平（16 篇）、梁君昭（14 篇）與劉玉潔（13 篇）發(fā)表文獻較多，并形成相關(guān)研究團隊，為本領(lǐng)域的發(fā)展做出了較大貢獻。此外，亦有因發(fā)文量較低未被納入可視化分析的重要團隊，如天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心的張俊華研究員團隊，該團隊近年來對中醫(yī)藥治療BA 的多項臨床隨機對照試驗的評價指標進行了分析與評估，深度剖析了本領(lǐng)域的發(fā)展狀況，并從循證醫(yī)學角度對相關(guān)臨床研究提出了諸多迫切解決的問題，有助于本領(lǐng)域的可持續(xù)良性發(fā)展[8,30]。

圖5 高頻作者合作網(wǎng)絡圖譜

2.4.1 劉如秀團隊

劉如秀教授團隊來自中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，該團隊研究范圍廣泛，不僅進行了緩慢性心律失常相關(guān)疾病發(fā)病機制的研究，還在藥理學及臨床研究方面探索頗多，發(fā)表了國醫(yī)大師劉志明及其學術(shù)傳承人劉如秀治療心律失常的名醫(yī)經(jīng)驗分析、病態(tài)竇房結(jié)綜合征的病理機制、相關(guān)中醫(yī)治法的臨床療效觀察與竇房結(jié)細胞起搏功能相關(guān)的研究進展等BA 領(lǐng)域的科研論文。該團隊發(fā)表BA相關(guān)文獻時間線為2006年至今，團隊齊聚老中青多位骨干研究人員，劉教授作為承前啟后的關(guān)鍵人物，使該團隊保持了健康的良性發(fā)展趨勢。本研究認為，該團隊將繼續(xù)為中醫(yī)藥治療BA研究領(lǐng)域做出更多貢獻。

2.4.2 侯平團隊

侯平教授團隊來自遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，其團隊是近年來迅速發(fā)展的新團隊，研究重點包括：參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常的臨床、藥理學實驗研究，BA 的中醫(yī)辨證分型和相關(guān)研究進展等。該團隊發(fā)表BA 類論文時間線為2012 年至今，近5 年內(nèi)發(fā)表了多篇有關(guān)論文。本研究認為，該團隊未來將延續(xù)現(xiàn)今態(tài)勢，為中醫(yī)藥治療BA領(lǐng)域注入發(fā)展活力。

2.4.3 梁君昭團隊

梁君昭教授團隊來自西安市中醫(yī)醫(yī)院，該團隊發(fā)展較早，研究重點主要為名醫(yī)治療BA 的臨證經(jīng)驗和梁教授臨床治療BA 經(jīng)驗方的臨床、動物實驗研究。該團隊發(fā)表相關(guān)論文時間線為1996年至今，近年來在本領(lǐng)域研究速度逐步延緩，目前主要以名醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)類論文為主。

2.4.4 劉玉潔團隊

劉玉潔教授團隊來自唐山市中醫(yī)院，該團隊同樣發(fā)展較早，研究重點主要包括：升陷湯加味、保元湯加味及相關(guān)經(jīng)驗方治療BA 的臨床、實驗研究，中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征研究綜述及名醫(yī)臨證經(jīng)驗。該團隊發(fā)表BA 相關(guān)論文時間線為2007 年左右至2012年，近年來在本領(lǐng)域研究較少，目前研究重點已轉(zhuǎn)向其他領(lǐng)域。

2.4 機構(gòu)合作網(wǎng)絡分析

機構(gòu)合作網(wǎng)絡分析即機構(gòu)共現(xiàn)分析，是對相關(guān)論文發(fā)表者所在單位的統(tǒng)計及可視化分析，通過CiteSpace 軟件繪制得到中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域的機構(gòu)合作網(wǎng)絡（圖6）。發(fā)文量較高的機構(gòu)分別為：遼寧中醫(yī)藥大學（55 篇）、黑龍江中醫(yī)藥大學（42 篇）、山東中醫(yī)藥大學（42 篇）、北京中醫(yī)藥大學（41 篇）、唐山市中醫(yī)院（35 篇）及中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院（29 篇）。詳細分析可發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域的主要研究機構(gòu)多集中于北方城市，尤其是京津冀地區(qū)及東北地區(qū)，值得注意的是，各單位間合作交流較少，多數(shù)研究為本地區(qū)機構(gòu)間合作或單機構(gòu)研究。

圖6 高頻機構(gòu)共現(xiàn)圖譜

3 討論

近年來，隨著文獻計量分析軟件的飛速發(fā)展，對于各研究領(lǐng)域數(shù)據(jù)的可視化分析已成為科研人員所關(guān)注的熱點，CiteSpace 與VOSviewer 等軟件的不斷更新與完善更是有效推動了研究工作的開展。本文基于文獻計量學的方法，借助分析軟件,從關(guān)鍵詞、研究機構(gòu)與作者團隊等多角度對科研數(shù)據(jù)庫內(nèi)中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域的文獻數(shù)據(jù)進行了全面分析，旨在為本領(lǐng)域后續(xù)研究提供參考。通過知識圖譜可視化分析，本研究發(fā)現(xiàn)如下。

3.1 相關(guān)研究逐步進入穩(wěn)定發(fā)展階段

中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域相關(guān)文獻的年度發(fā)文量表明，本領(lǐng)域目前已進入穩(wěn)定發(fā)展階段，文獻發(fā)表量不斷上升，相關(guān)研究愈來愈受到重視。英文數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果亦支持上述論點：該類研究質(zhì)量逐步提升，研究內(nèi)容較為豐富，11 篇文獻中有4 篇[31-34]討論參松養(yǎng)心膠囊，3 篇[35-37]討論參仙升脈口服液，另有 4 篇[38-41]文章為系統(tǒng)評價、病例報告與電針治療BA 的研究，研究機構(gòu)不僅包括中醫(yī)科研院所，還包括中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院等心血管病?？漆t(yī)院，發(fā)表文獻最多的期刊為Evidence-based Complementary and Alternative Medicine。隨著科研水平的提升與中醫(yī)藥國際化發(fā)展的需要，本領(lǐng)域的研究時間與科研論文撰寫周期均會延長，科研人員選擇將高水平研究成果發(fā)表于國際期刊以促進本領(lǐng)域的進步，因此導致近年來年度發(fā)文量（中文）有所降低。此外，由于發(fā)表時間限制為2020年11 月，未充分納入2020 年全年文獻，導致2020 年度發(fā)文量數(shù)據(jù)并不完整。

3.2 研究方法需繼續(xù)開拓發(fā)展

目前臨床最常用于治療緩慢性心律失常類疾病的中藥為麻黃附子細辛湯、炙甘草湯、參附注射液、心寶丸、參松養(yǎng)心膠囊與參仙升脈口服液六種，其中麻黃附子細辛湯治療BA 的研究最多，而近年來的研究熱點則是參松養(yǎng)心膠囊和參仙升脈口服液。對于BA的中醫(yī)辨證以心腎陽虛、心陽不振、氣陰兩虛與陽虛血瘀為主，治法常見溫通心陽、溫陽益氣、溫陽通脈、溫陽活血等。整體分析可以發(fā)現(xiàn)，本領(lǐng)域目前的研究方法多為臨床研究，包括臨床療效評價、名醫(yī)經(jīng)驗分析與Meta 分析等，但由于結(jié)局指標、中醫(yī)證候評分等評價標準尚不統(tǒng)一，而相關(guān)藥物的治療機制研究較少，因此，中醫(yī)藥治療BA 的相關(guān)研究需要繼續(xù)開拓發(fā)展，日后方可涌現(xiàn)出更多高質(zhì)量研究成果。

3.3 研究團隊有待進一步交流合作

經(jīng)過多年的研究與探索，中醫(yī)藥在BA 研究領(lǐng)域已涌現(xiàn)出多個重要研究團隊，目前保持活力且具有發(fā)展動力的研究團隊分別是劉如秀教授團隊與侯平教授團隊，以上兩個團隊將為該領(lǐng)域的發(fā)展做出更多貢獻?？蒲袡C構(gòu)方面，包括遼寧中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院、中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院、黑龍江中醫(yī)藥大學及其附屬醫(yī)院在內(nèi)的多家機構(gòu)，多年來不斷為本領(lǐng)域的發(fā)展貢獻力量。但通過高頻作者、機構(gòu)合作網(wǎng)絡圖可以發(fā)現(xiàn)，各團隊間合作交流較少，多為小規(guī)模研究，并未形成多中心、大樣本的網(wǎng)狀合作模式。在今后的研究中，促進各研究團隊、科研機構(gòu)間的合作交流，對于本領(lǐng)域的可持續(xù)良性發(fā)展極為關(guān)鍵。

4 總結(jié)

本研究通過文獻計量學方法梳理出中醫(yī)藥在BA研究領(lǐng)域的整體發(fā)展概況，發(fā)掘出目前的研究熱點并預測了未來發(fā)展趨勢，中醫(yī)藥療法在BA 領(lǐng)域的應用逐漸形成規(guī)模，近年來不斷發(fā)展深入，該類研究能夠體現(xiàn)出中醫(yī)藥的診治特色和療效優(yōu)勢。同時，目前的研究也存在著一些不容忽視的問題：緩慢性心律失常類疾病的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標準，療效判定缺乏科學嚴謹?shù)囊?guī)范。國內(nèi)學界對本類疾病尚缺乏多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究，相關(guān)治療藥物的作用機制研究亦需深入探索。因此，日后需要將中醫(yī)臨床證候與現(xiàn)代醫(yī)學檢查指標結(jié)合研究，進一步發(fā)掘中醫(yī)藥治療緩慢性心律失常研究領(lǐng)域的潛力，為患者帶來更多的臨床選擇，促進中醫(yī)藥的守正創(chuàng)新發(fā)展。