基于血管內超聲探討不穩(wěn)定型心絞痛“痰瘀毒”證冠狀動脈斑塊特點＊

胡夢弦，袁冬梅

（1. 廣西中醫(yī)藥大學研究生院 南寧 530299；2. 廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 南寧 530022）

冠心病在祖國醫(yī)學中類比于“胸痹”“心痛”“真心痛”范疇，認為基本病機為本虛標實，其中“痰”“瘀”兩大病因被歷代醫(yī)學者認為是胸痹的主要病理因素。有研究表明不穩(wěn)定型心絞痛[1]（Unstable angina pectoris，UA)不同中醫(yī)亞型患者冠狀動脈血管內超聲斑塊結構不同，且已證實“痰瘀互結”證患者冠脈斑塊較其他證型更具有不穩(wěn)定性的特點。目前包括陳可冀院士[2]、劉龍濤[3]等醫(yī)學大家在多年的一線臨床工作及研究中發(fā)現(xiàn)“痰”“瘀”阻滯心脈，日久不化而釀生成“毒”，認為“瘀毒”可能是“痰”“瘀”兩病理因素作用于血脈的進一步的衍生物，并進一步提出“因瘀致毒”理論。長期的血管內慢性炎癥是導致不穩(wěn)定性斑塊形成的原因之一，筆者前期研究發(fā)現(xiàn)“瘀毒”損傷脈絡的機理與血管內慢性炎癥作用于不穩(wěn)定斑塊形成的機制相似；因此提出假設不穩(wěn)定性斑塊形成的原因與“瘀毒”具有密切的聯(lián)系，“瘀毒”型患者冠狀動脈血管內斑塊較“痰瘀”型UA 患者更具有不穩(wěn)定性。全文通過回顧性研究分析UA“痰瘀毒”四種中醫(yī)證型患者冠狀動脈斑塊血管內超聲（Intravascular ultrasound，IVUS）的結構特點，為中醫(yī)防治不穩(wěn)定性斑塊提供研究方向。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019 年1 月至2020 年12 月廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心血管二區(qū)診斷為UA 且行血管內超聲患者189例，西醫(yī)診斷標準：參考標準符合美國心臟病學 院（American College of Cardiology Foundation，ACCF）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）制訂的急性冠脈綜合征診斷和治療指南中關于不穩(wěn)定性心絞痛（UA）的相關診斷標準[4]。中醫(yī)診斷標準：痰阻心脈證、氣滯血瘀證及痰瘀互結證以《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中相關標準為診斷標準，痰阻心脈證：胸悶如窒而痛,或痛引肩背；兼見氣短喘促,體胖多痰,身體困重，納呆便溏，口粘；舌苔濁膩或滑,脈滑。氣滯血瘀證：胸悶胸痛，痛處固定不移，兼見心悸，唇舌紫黯；或舌見瘀斑，苔白，脈澀。痰瘀互結證：胸部刺痛，痰多氣短，胸悶，兼見心悸，喘促，倦怠，納呆便溏，口粘，惡心；舌質紫或見瘀斑，苔白膩或白滑，脈細澀或滑。瘀毒內蘊證以陳可冀制定的因毒致病辯證診斷量化標準[6]為基礎結合本院心血管病科優(yōu)勢病種的診療方案制定瘀毒內蘊證診斷標準，證見：中重度胸悶痛或刺痛，或伴重度口苦，舌青或青紫、剝苔及舌頭下脈絡紫紅或絳紫。經(jīng)由一名正高級和兩名副高級心血管?？婆R床主任醫(yī)師進行中醫(yī)辯證，兩名副高級心血管專科臨床主任醫(yī)師診斷意見結果一致則納入，不一致則由一名正高級心血管專科臨床主任醫(yī)師進行辯證分析。最終納入四組證型共168 例，痰阻心脈證43例、氣滯血瘀證38例、痰瘀互結證42例和瘀毒內蘊證45 例。本研究通過廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，且研究團隊通過電話隨訪、門診復查等方式獲得所有研究對象的知情同意。

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合上述西醫(yī)及中醫(yī)相關診斷標準。

排除標準：心源性休克或急性心功能不全、難治性心力衰竭者；處于妊娠期的患者；嚴重肝腎功能不全（轉氨酶大于正常上限2 倍或需要透析治療）、嚴重高血壓病、內分泌系統(tǒng)或血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；存在嚴重創(chuàng)傷以及腫瘤，近期有重大手術計劃者；年齡≧85歲者。

1.3 收集受試者一般資料和IVUS 檢查結果臨床觀察指標

一般資料有性別、年齡、吸煙、飲酒及是否有基礎疾病（糖尿病、高血壓?。?/p>

IVUS 檢查結果包括血管外彈力膜面積、斑塊負荷、斑塊面積、脂質池面積、脂質池占斑塊面積比、斑塊纖維帽厚度、斑塊偏心指數(shù)、斑塊最大厚度、斑塊最小厚度、重構指數(shù)、平均管腔直徑及平均血管直徑，根據(jù)IVUS檢查結果[7]將斑塊分為穩(wěn)定斑塊和易損斑塊。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計學方法，連續(xù)變量資料以平均值加減標準差表示，對于正態(tài)分布且方差齊的數(shù)據(jù)采用完全隨機設計方差分析；對非正態(tài)分布或方差不齊的數(shù)據(jù)進行Kruskal -Wallis 檢驗；計數(shù)變量資料以數(shù)字和百分比表示，組間采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同證型患者的血管內班塊類型比較

痰阻心脈證患者易損斑塊11 例，穩(wěn)定斑塊32 例，氣滯血瘀證患者易損斑塊13 例，穩(wěn)定斑塊25 例，痰瘀互結證患者易損斑塊23 例，穩(wěn)定斑塊19 例，瘀毒內蘊證患者易損斑塊27例，穩(wěn)定斑塊18例。4種證型患者血管內斑塊類型比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=14.044，P=0.003）。瘀毒內蘊證和痰瘀互結證患者以易損斑塊多見，痰阻心脈證、氣滯血瘀證患者以穩(wěn)定斑塊多見。不同證型患者的年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（F=0.211，P=0.810）；不同證型患者的性別構成，吸煙、飲酒率，高血壓、糖尿病發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1）。

表1 一般資料

2.2 4種中醫(yī)證型患者血管內斑塊結構特征比較

血管內超聲結果提示，4 種證型患者除平均管腔直徑、斑塊偏心指數(shù)及重構指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義外，余結構特征均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；痰阻心脈證患者血管內斑塊面積、斑塊負荷及血管彈力膜面積顯著低于其他3 種證型患者（P＜0.05）；且瘀毒內蘊證的斑塊面積、斑塊負荷、脂質池面積、血管外彈力膜面積、斑塊占脂質池面積比、斑塊最大厚度、血管管腔最小腔面積、平均血管直徑最大，斑塊纖維帽厚度和斑塊最小厚度最?。惶底栊拿}證的斑塊面積、斑塊負荷、血管外彈力膜面積、斑塊最大厚度、平均血管直徑和最小管腔面積最??；氣滯血瘀證斑塊纖維帽厚度最大且其斑塊占脂質池面積比最小（表2、圖1～圖4）。

圖1 “痰阻心脈”型不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內超聲顯像

圖2 “氣滯血瘀”型不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內超聲顯像

圖3 “痰瘀互結”型不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內超聲顯像

圖4 “瘀毒內蘊”型不穩(wěn)定型心絞痛患者血管內超聲顯像

表2 4種證型患者血管內超聲斑塊結構特征比較（）

表2 4種證型患者血管內超聲斑塊結構特征比較（）

注：與痰阻心脈證比較，*P＜0.05；與氣滯血瘀證比較，#P＜0.05；與痰瘀互結證比較，△P＜0.05。

0.99±0.71 1.00±0.08 1.00±0.07 1.00±0.06證型n 斑塊面積/mm2斑塊負荷/%脂質池面積/mm2脂質池/斑塊面積血管外彈力膜面積/mm2最小管腔面積/mm2重構指數(shù)痰阻心脈氣滯血瘀痰瘀互結瘀毒內蘊43 13.25±9.15 38 42 45 7.77±2.51 11.12±3.08*11.29±3.12*11.84±3.88*△69.25±11.44 73.35±11.31*76.47±6.53*#78.00±6.00*#△0.97±0.63 0.97±0.68 1.84±1.09*#2.92±1.52*#△9.45±8.70 19.20±10.54*#26.20±11.91*#△斑塊纖維帽厚度/mm 0.48±0.28 0.53±0.30 0.41±0.21 0.35±0.18*#11.12±2.62 12.65±2.67*14.74±3.69*#16.74±4.84*#△平均血管直徑/mm 3.64±0.58 4.29±0.42*4.38±0.32*4.59±0.69*平均管腔直徑/mm 2.14±0.58 2.09±0.46 2.11±0.58 2.38±0.66 3.35±1.21 3.58±1.79 4.69±1.88 4.90±2.87*斑塊偏心指數(shù)4.70±4.00 5.69±5.49 6.09±5.33 6.40±5.29斑塊最大厚度/mm 1.49±0.51 1.72±0.44*1.73±0.55*1.78±0.45*斑塊最小厚度/mm 0.46±0.26 0.68±0.53*0.57±0.19 0.44±0.28#

3 討論

據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2019》[8]報告顯示，中國心血管事件的發(fā)生率逐年上升，其中因UA 導致的急性心肌梗死是死亡發(fā)生的首要因素。UA 的主要病理特征是易損斑塊的形成，其在形態(tài)學特征[9]為斑塊內有大的脂核和薄的纖維帽;當斑塊纖維帽發(fā)生破裂或出血，造成血管狹窄、阻塞，將引發(fā)心絞痛甚至嚴重的心肌梗死。因此，積極有效地維護斑塊穩(wěn)定，預防易損斑塊脫落是目前心血管疾病防治中的重點研究方向。

冠心病的基本病機是本虛標實，本虛為正氣虛衰，無力鼓動陽氣抵抗外邪侵襲，標實則是氣滯、血瘀、寒凝、痰阻于脈道，導致心脈不通而痛。而痰、瘀作為該病主要的病理因素，在古代醫(yī)籍亦有詳盡的描述，如清代龔信在《古今醫(yī)鑒·心痛》中指出：“心痹痛者，……素有頑痰死血”，認為痰濁、瘀血是胸痹的主要病理因素?，F(xiàn)代醫(yī)學大家陳可冀[10]對冠心病的病理生理特點與傳統(tǒng)醫(yī)學間的聯(lián)系進行深入的研究，認為胸痹中的痰、瘀與冠心病中的動脈粥樣斑塊和血栓相吻合，痰瘀的出現(xiàn)與動脈血管內膜脂質的沉積、血管壁內皮細胞損傷、炎癥因子的趨附和釋放及纖維蛋白原溶解降低相關[11]，并強調“久瘀成毒，毒損心脈”在UA 發(fā)展成急性心肌梗死中的作用，進一步提出“因瘀致毒”理論。傳統(tǒng)醫(yī)學[12]把“毒”分為內毒與外毒，外毒為外感六淫之邪氣，內毒則是由于機體內穩(wěn)態(tài)失調，陰陽失和，導致臟腑功能紊亂，氣血運行失常，不能運化氣血津液，痰濁、水飲、瘀血停滯于體內，日久不化則醞釀成毒?！岸拘白钜赘顐}”，這與易損斑塊[13]的破裂、糜爛，炎癥細胞浸潤、出血等系列病理改變有相似之處。本研究結果顯示UA“瘀毒內蘊”組冠狀動脈斑塊的斑塊面積、斑塊負荷和脂質池面積明顯高于其他3 種證型，纖維帽厚度小于其他3 種證型，提示“瘀毒內蘊”證UA 患者斑塊更具有不穩(wěn)定性。目前，研究發(fā)現(xiàn)超敏C 反應蛋白、腫瘤壞死因子-α、脂聯(lián)素等炎癥因子能夠促進泡沫細胞的生成，加重斑塊的不穩(wěn)定性[14.15]，但其表達水平與“瘀毒內蘊”證是否存在關聯(lián)鮮有研究。此外，痰瘀互結證患者易損斑塊例數(shù)多于穩(wěn)定斑塊例數(shù)，且斑塊負荷及斑塊面積均大于痰阻心脈證及氣滯血瘀證者，此研究結果與任加以[16]得出痰瘀互結證患者冠狀動脈斑塊為不穩(wěn)定型可能性大的結論一致；而痰阻心脈證和氣滯血瘀證患者以穩(wěn)定型斑塊為主。本研究結果顯示，UA 瘀毒內蘊證患者冠狀動脈血管內斑塊不穩(wěn)定性的可能性更高。目前臨床上在調脂穩(wěn)斑、抗血小板聚集等西藥治療的基礎上聯(lián)合采用中藥清熱解毒，活血化瘀等治療可以有效的降低因不穩(wěn)定性斑塊脫落引起的急性心血管事件的發(fā)生率。

廣西壯族自治區(qū)地處嶺南地區(qū)，氣候潮濕，易聚濕生痰，痰濕不化，阻滯氣機，氣機運行不暢則瘀血內停，瘀血又可作為影響氣機的病理因素反作用于痰濕。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病“痰濁”的形成與脂質代謝異常具有明顯的相關性[17-18]，體積小的血清低密度脂蛋白能夠長時間的在人體的血清中循環(huán)流動，并且更容易被內皮細胞內膜上的低密度脂蛋白受體結合攝入，形成氧化低密度脂蛋白，并促進單核細胞轉化為巨噬細胞而損傷血管內膜[19]。而血管內皮損傷將導致凝血-纖溶系統(tǒng)的應激反應的激活，血小板和相關凝血因子將集聚在受損的血管內皮組織處，此時血液處于高凝狀態(tài)，這正是“血瘀”型期的范疇[20.21]。本研究結果顯示4組證型患者血管內UA斑塊面積逐漸降低，其中痰阻心脈證分別與其他3組證型相比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而氣滯血瘀證與瘀毒內蘊組和痰瘀互結證比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），結合上述分析可提出假設“瘀”證可能是“痰”證轉化為痰瘀互結和瘀毒內蘊證的中間證型，筆者將進一步通過臨床及動物實驗研究“痰濁-血瘀-痰瘀互結-瘀毒內蘊”間的關聯(lián)性。此外，本研究進一步分析4種證型UA的血管內超聲特點，發(fā)現(xiàn)斑塊負荷、脂質池面積和血管外彈力膜面積值在“痰瘀毒”不同中醫(yī)證型中差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），推測斑塊負荷、脂質池面積和血管外彈力膜面積與“痰瘀毒”不同證型可能存在某種關聯(lián)，因此，本團隊下一步將分析其可能存在的聯(lián)系。

綜上所述，UA 瘀毒內蘊證血管內超聲斑塊多以斑塊負荷高、脂質池面積大、脂質池面積占斑塊面積比高及纖維帽薄為特征，其較痰瘀互結證、氣滯血瘀證及痰阻心脈證更易發(fā)生斑塊破裂事件。但由于本研究所納入的樣本量較小，且研究所納入的受試者多為廣西壯族自治區(qū)居民，研究結果具有一定的局限性。今后將開展多地區(qū)、多樣本的臨床實驗，進行深入研究。