多西環(huán)素聯(lián)合哌拉西林舒巴坦治療社區(qū)獲得性肺炎高熱患者的臨床觀察

邵景天 黃 艷 黃麗嫻

江門市五邑中醫(yī)院恩平分院 廣東江門 529400

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)是指患者在醫(yī)院外接觸肺炎衣原體及支原體、流感嗜血菌或肺炎鏈球菌等主要致病菌而罹患的感染性肺實(shí)質(zhì)(廣義上的肺間質(zhì)，含肺泡壁)炎癥[1]。由于社會(huì)老齡化形勢(shì)加劇、空氣污染以及濫用抗生素引起的致病菌耐藥[2-3]，導(dǎo)致CAP的病死率和發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[4]，且治療難度逐漸提高，患者一旦確診，常伴有高熱、咳嗽、氣促等癥狀[5]，容易發(fā)展為重癥肺炎。在2007年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)制定的診療指南已推薦聯(lián)合使用抗生素治療CAP患者[6]，部分國(guó)外研究提示多西環(huán)素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類治療成人CAP安全有效[7]，但至今鮮有更深入的報(bào)道。本項(xiàng)目組擬觀察多西環(huán)素聯(lián)合哌拉西林舒巴坦治療CAP高熱患者的療效和安全性，為臨床精準(zhǔn)治療CAP提供更多確切的結(jié)論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月—2022年1月于江門市五邑中醫(yī)院恩平分院住院的65例CAP高熱患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組32例和觀察組33例，其中對(duì)照組男19例，女13例，平均年齡(58.4±8.1) y，平均病程(3.9±0.1)d；觀察組男23例，女10例，平均年齡(57.2±7.4)y，平均病程(3.2±0.8)d。兩組患者基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》要求，已獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[8]中CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)且為首次發(fā)病腋下體溫≥39.1 ℃；②入院前未進(jìn)行相關(guān)治療；③對(duì)本研究所涉及的藥物無(wú)禁忌；④研究對(duì)象或家屬知情理解本研究主要內(nèi)容并簽署相關(guān)知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①近3個(gè)月曾使用抗生素、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等；②合并嚴(yán)重心腦肝腎功能不全者；③合并嚴(yán)重精神疾患無(wú)法配合本研究者；④合并惡性腫瘤者；⑤不愿或無(wú)法配合完成本研究者。

1.3 方法

對(duì)照組：給予氧療、霧化、物理治療、營(yíng)養(yǎng)支持、補(bǔ)液等常規(guī)輔助治療，將3.0 g注射用哌拉西林鈉舒巴坦鈉(蘇州二葉制藥有限公司，1.5克/瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20090040，批號(hào)：217106073)加至100 mL生理鹽水中靜脈滴注，q8h。

觀察組：在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用鹽酸多西環(huán)素片(開(kāi)封制藥集團(tuán)有限公司，0.1克/粒，國(guó)藥準(zhǔn)字：H41020946，批號(hào)：21040101)，每次0.1 g， Bid。

兩組患者均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效 治愈：體溫、心率、呼吸恢復(fù)正常，咳嗽、肺部啰音及其他臨床癥狀及體征全部消失，CT未見(jiàn)肺炎影像學(xué)表現(xiàn)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均正常；顯效：體溫、心率、呼吸恢復(fù)正常，偶有咳嗽，聽(tīng)診肺部少量啰音，CT提示肺炎感染灶明顯縮小，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果基本正常；有效：體溫、心率、呼吸恢復(fù)正常，咳嗽較治療前有所改善，聽(tīng)診肺部啰音較前有所改善，CT提示肺炎感染灶較前縮小≥50%，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果明顯改善；無(wú)效：發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等臨床癥狀及體征無(wú)明顯改善或加重，CT提示肺炎感染灶較前無(wú)明顯縮小或擴(kuò)大，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

1.4.2 退熱時(shí)間 從患者開(kāi)始進(jìn)入本研究接受治療至體溫恢復(fù)正常且未再反復(fù)的間隔時(shí)間記為退熱時(shí)間。

1.4.3 住院時(shí)間 記錄兩組患者的住院時(shí)間。

1.4.4 咳嗽積分 分為日間咳嗽癥狀積分與夜間咳嗽癥狀積分兩部分，0～3分代表不同程度的咳嗽癥狀，其中分?jǐn)?shù)越低證明咳嗽癥狀越輕，具體見(jiàn)表1。

1.4.5 炎癥指標(biāo) 檢測(cè)兩組患者治療前后的炎癥指標(biāo)，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBC)、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。指標(biāo)水平越低，表示患者炎癥反應(yīng)越輕，反之則越嚴(yán)重。

1.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 記錄兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)，如胸悶、乏力、腹瀉、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、皮疹等癥狀，計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，比較采用2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較

治療后，觀察組的臨床療效總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，具體見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者的退熱時(shí)間與住院時(shí)間比較

治療后，觀察組的退熱時(shí)間與住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，具體見(jiàn)表3。

表2 兩組患者的臨床療效比較 [例數(shù)(%)]

表3 兩組患者的退熱時(shí)間與住院時(shí)間比較

2.3 兩組患者的咳嗽積分比較

治療前，兩組患者的咳嗽積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的咳嗽積分均較治療前減少(P<0.01)，且觀察組的咳嗽積分顯著低于對(duì)照組(P<0.01)，具體見(jiàn)表4。

表4 兩組患者的咳嗽積分比較

2.4 兩組患者的炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組患者的WBC、CRP、PCT、TNF-α比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者的WBC、CRP、PCT、TNF-α均較治療前減少(P<0.01)，且觀察組的WBC、CRP、PCT、TNF-α均顯著低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)，具體見(jiàn)表5。

表5 兩組患者的炎癥指標(biāo)比較

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

研究過(guò)程中兩組患者均未出現(xiàn)如胸悶、乏力、腹瀉、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、皮疹等不良反應(yīng)。

3 討論

目前，雖然有應(yīng)用單一抗生素治療兒童社區(qū)獲得性肺炎獲得較好的療效[9]，但在成人患者中，多種致病菌的耐藥性在長(zhǎng)期抗菌中不斷增強(qiáng)，導(dǎo)致使用單一的抗生素治療CAP難以奏效[10]?；诿绹?guó)感染病學(xué)會(huì)早于2007年治療CAP的建議，阿奇霉素因服用方便且與其他藥物相互作用少而被廣泛使用[11]。但近幾年的病例報(bào)道尤其是有關(guān)心源性猝死、心律失常方面的，均提示阿奇霉素也具有一定的心臟毒性[12]。同時(shí)，有研究表明，CAP患者本身具有心血管事件發(fā)生率高的特點(diǎn)，其中大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用是危險(xiǎn)因素之一[13]。據(jù)此本研究以安全性為首要考慮條件，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，使用多西環(huán)素替代阿奇霉素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗生素治療CAP，結(jié)果亦提示，與單獨(dú)使用β內(nèi)酰胺類抗生素的對(duì)照組相比，均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，安全性高。

CAP明確診斷后，治療重點(diǎn)在于抗感染，以降低病死率、改善療效、縮短住院時(shí)間[14]。本研究中，觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組、咳嗽積分顯著低于對(duì)照組，住院時(shí)間(12.37±2.01)d基本達(dá)到了相關(guān)研究提出的CAP患者治療成功標(biāo)準(zhǔn)15-17]，顯著短于對(duì)照組的(16.12±2.53)d。從藥理作用及藥代動(dòng)力學(xué)方面分析如下：多西環(huán)素是一種四環(huán)素類半合成抗生素，對(duì)大部分“非典型”病原體均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌活性，主要用于敏感的革蘭陽(yáng)性球菌和革蘭陰性桿菌所致的肺炎，其作用機(jī)制與四環(huán)素相同，不僅可以干擾敏感菌的蛋白質(zhì)合成，還可以改變細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，阻止細(xì)菌DNA的復(fù)制，達(dá)到抑菌作用[18]。多西環(huán)素口服和注射給藥的血藥濃度幾乎相同，經(jīng)口服吸收完全，可吸收給藥量約90%以上。哌拉西林舒巴坦是由哌拉西林和舒巴坦按4 ∶1的比例組成的復(fù)方制劑，其中哌拉西林是半合成青霉素，其作用機(jī)理是干擾和抑制致病菌的細(xì)胞壁合成從而起到殺菌作用，但其缺點(diǎn)是較易被致病菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶分解，產(chǎn)生耐藥性，殺菌效果被減弱；而舒巴坦屬于β內(nèi)酰胺酶競(jìng)爭(zhēng)性不可逆抑制劑，聯(lián)合β內(nèi)酰胺類藥物可起到協(xié)同增效作用，避免受到耐藥菌的損傷[19]。多西環(huán)素與哌拉西林舒巴坦作用機(jī)制不同，聯(lián)合使用抗菌作用廣譜，在近年頒布的診療指南中[8]，被推薦用于需要住院的CAP患者，進(jìn)一步論證了本研究所用抗感染方案的合理性。

發(fā)熱是CAP的典型癥狀之一，持續(xù)性高熱可引發(fā)各系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體酶活性降低，造成機(jī)體代謝機(jī)制異常，造成病情惡化。因此，在治療CAP過(guò)程中及時(shí)退熱至關(guān)重要[20]。本次研究觀察組退熱時(shí)間為(3.26±1.04)d，顯著短于對(duì)照組的(6.11±1.92)d，考慮診療指南以72 h臨床癥狀改善作為CAP的治療有效標(biāo)準(zhǔn)[7]，可以看出，聯(lián)合使用多西環(huán)素和哌拉西林舒巴坦的觀察組基本達(dá)到了該標(biāo)準(zhǔn)。

CAP患者體內(nèi)普遍存在過(guò)度炎癥，病情嚴(yán)重程度與炎癥指標(biāo)水平相關(guān)。WBC是體內(nèi)血液中抵抗病原體入侵、吞噬異物的血細(xì)胞；CRP是普遍參與體內(nèi)各種炎癥的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白；PCT在機(jī)體炎癥因子和致病菌內(nèi)毒素的誘導(dǎo)下生成，受內(nèi)毒素、TNF-α的作用合成及分泌；TNF-α作為促炎癥反應(yīng)因子、一種內(nèi)源性致熱原，是調(diào)節(jié)性體溫上升的主要因素，臨床常用以上四個(gè)指標(biāo)反映機(jī)體炎癥水平[21]。觀察組的WBC、CRP、PCT、TNF-α顯著低于對(duì)照組，證實(shí)在使用哌拉西林舒巴坦的基礎(chǔ)上聯(lián)合多西環(huán)素治療CAP，能更有效抑制炎癥反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展程度，下降內(nèi)源性致熱原引起的高熱癥狀。

綜上所述，本研究的結(jié)果提示，與單一使用哌拉西林舒巴坦的CAP高熱患者相比，聯(lián)合多西環(huán)素能顯著縮短退熱時(shí)間，降低咳嗽積分及WBC、CRP、PCT、TNF-α等炎癥指標(biāo)，減少住院時(shí)間，臨床療效更為顯著，且無(wú)不良反應(yīng)出現(xiàn)。

本項(xiàng)目組通過(guò)前瞻性隨機(jī)臨床研究證明多西環(huán)素聯(lián)合哌拉西林舒巴坦治療CAP安全有效，在一定程度上填補(bǔ)了四環(huán)素類和β內(nèi)酰胺類聯(lián)合用藥研究領(lǐng)域的空白。接下來(lái)本課題組將在臨床中推廣該應(yīng)用，擬開(kāi)展多中心大樣本研究，為治療CAP的抗生素選擇策略提供更多的有效論證。