土家族脊髓小腦共濟失調一家系報道

熊小平 王榮耀 李渝 田小龍 楊章琴 鐘敏

1 病例報告患者(先證者)，女，土家族，51歲。因“進行性步態(tài)不穩(wěn)20余年，伴言語不清5年”入作者醫(yī)院?；颊哂?0余歲時開始出現雙下肢步態(tài)不穩(wěn)，有踩棉花感及踏空感，走路搖晃，不能走直線。病情進行性加重，漸出現雙下肢獨立行走困難，需拄杖行走。5年前出現言語笨拙，吐字不清，飲水嗆咳，無吞咽困難，癥狀呈進行性加重。目前患者基本臥床，尚能勉強扶走，言語含混不清。病程中有多汗、記憶力下降。查體：血壓125/80 mmHg，身高1.57 m，有輕微胸椎后突。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)19分，雙眼球內收、外展及上視均略差，有水平眼震，雙瞳孔等大等圓，光反射靈敏。雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中，舌肌無萎縮，無舌肌震顫。咽反射存在，言語含糊不清。頸軟。行走困難，需扶走，雙下肢肌肉略萎縮，四肢肌力和肌張力尚可。淺感覺正常，深感覺障礙，深反射活躍，淺反射正常，指鼻試驗及跟-膝-脛試驗欠穩(wěn)準，雙側巴賓斯基征陽性。輔助檢查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂檢測均正常?；颊咦笥已鄣讛z片檢查：雙眼視網膜均未見明顯異常，眼底血管未見明顯異常。影像學檢查見小腦、腦干及脊髓均見明顯萎縮(圖1)。

圖1 先證者(A、B)及Ⅲ10(C、D)患者頭部及頸髓MRI表現：頭顱MRI矢狀位T2加權像示小腦、腦干萎縮短(A)，頸髓MRI矢狀位T2加權像加權像示頸髓萎縮(B)；頭顱MRI矢狀位T2加權像示小腦、腦干萎縮(C)，頸髓MRI矢狀位T2加權像加權像示頸髓萎縮(D)

先證者樣本致病基因ATXN3(CAG)拷貝數為15/64，發(fā)生異常擴增(北京邁基諾醫(yī)學檢驗所檢測，CAG擴增拷貝數>44考慮為脊髓小腦共濟失調)(圖2)。該結果支持受檢人為脊髓小腦共濟失調3型(spinocerebellar ataxias 3，SCA3)。診斷：SCA3。

圖2 先證者基因檢測(PCR+片段分析檢測方法)結果：SCA3基因(CAG)拷貝數為15和64，發(fā)生異常擴增(箭頭所指處為異常增張拷貝)

本家系為土家族家系，家系中Ⅰ、Ⅱ代均與土家族通婚，Ⅲ代中除Ⅲ13、Ⅲ14與漢族通婚，余均與土家族通婚。Ⅳ代中，Ⅳ4、Ⅳ8與漢族通婚，Ⅳ5、Ⅳ9及Ⅳ15均與土家族通婚。

該家系共有5代49人，其中患者16例，男、女各8例。先證者(Ⅲ4)外婆(Ⅰ1)發(fā)病年齡不清，死亡年齡68歲；家系中第二代患者發(fā)病年齡均在40歲左右，約60歲死亡。先證者的弟弟(Ⅲ5)發(fā)病年齡為27歲，約46歲死亡；先證者表妹(Ⅲ8)發(fā)病年齡在28歲，43歲死亡；先證者的表弟、表妹( Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ11、Ⅲ14)發(fā)病年齡均為30余歲，現年30～40歲，其中Ⅲ8與Ⅲ10為近親結婚，其子為Ⅳ11，5歲發(fā)病，11歲死亡；Ⅲ8與Ⅲ10離婚后，Ⅲ10再婚育Ⅳ13、14。先證者表侄Ⅳ12，8歲發(fā)病，13歲死亡。第五代尚未發(fā)現患者。家系中患者的病情嚴重程度不一，但均主要表現為共濟失調、深感覺障礙、舌肌震顫、眼球運動障礙、突眼及眼震，病程后期伴有認知功能障礙，且有明顯的遺傳早現現象(圖3、表1)。

注：□：正常男性；■：男性患者；○：正常女性；●：女性患者；↗：先證者；/：死亡者 圖3 患者家系圖譜

表1 不同親代發(fā)病情況

本次研究共收集家系成員44人的臨床信息，根據疾病的遺傳模式分析及成員的知情同意，共收集10位家系成員血液行基因檢查。其中，第Ⅱ代家系成員1位(即Ⅱ1)，無臨床表現，基因檢測ATXN3(CAG)拷貝數為9。第Ⅲ代家系成員共7位，4位為患者(Ⅲ4、Ⅲ9、Ⅲ10、Ⅲ11)，有臨床癥狀，其基因檢測結果提示致病基因ATXN3(CAG)拷貝數為64～67；其余3位(Ⅲ1、Ⅲ3、Ⅲ7)基因檢測ATXN3(CAG)拷貝數正常，分別為20、9、22。第Ⅳ代家系成員共2名(Ⅳ13、Ⅳ14)，目前均無癥狀，為無癥狀致病基因攜帶者，基因檢測結果提示致病基因ATXN3(CAG)拷貝數分別為70、68次(表2)。

表2 本家系患者及攜帶者臨床表現、體格檢查、基因檢查一覽表

2 討論SCAs是一組神經遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，以平衡障礙、共濟失調及言語含混為臨床特征。目前，已發(fā)現有47個SCAs亞型，其中35個致病基因已明確。由于A致病基因的CAG重復序列持續(xù)擴增突變，其基因編碼產物多聚谷氨酰胺增多，在神經組織內異常聚集，從而引發(fā)疾病[1]。目前報道的中國SCA患者中，SCA3亞型是最常見的一種，超過50%[2]。

SCA3臨床表現較為復雜，主要有共濟失調，眼球運動障礙、錐體束征、錐體外系征、肌萎縮、視神經萎縮、帕金森、周圍神經病、言語不清和癡呆等表現。根據臨床表現分為4型。本家系患者主要表現為共濟失調，眼球運動障礙、突眼、錐體束征、錐體外系征、言語不清和癡呆。第二代及第三代發(fā)病時間基本在30～40歲，死亡時間在50～60歲，病程進展相對緩慢，但遺傳早現現象十分明顯，其第四代發(fā)病基本上為6～9歲發(fā)病，病程進展快，13歲左右死亡。其臨床表現符合Ⅰ型及Ⅱ型混合型。

據報道，在不同種族、不同地區(qū)SCA3患者臨床表現有不同特點，致病基因ATXN3(CAG)重復次數存在差異。國外最低重復次數為45次，而國內為43次。目前重慶報道漢族本病ATXN3(CAG)重復次數為56～71次[3]。但土家族人該病發(fā)病特征及基因特點未見報道。一項針對貴州土家族15個STR基因座多態(tài)性研究報道認為，貴州土家族與湖北土家族基因最近，與同省漢族較近，表明土家族與其他民族基因仍存在差異。本家系為土家族家系，家系中Ⅰ、Ⅱ代均與土家族通婚，Ⅲ代中僅Ⅲ13、Ⅲ14與漢族通婚，余均與土家族通婚。Ⅳ代中，Ⅳ4、Ⅳ8與漢族通婚，Ⅳ5、Ⅳ9及Ⅳ15均與土家族通婚。家系患者ATXN3(CAG)重復次數為64～70次，健存患者中均為高拷貝數，拷貝數均>64，均符合SCA3診斷標準〔ATXN3(CAG)拷貝數>44〕，是否與土家族民族特征有關，尚待更多家系及患者基因分析和研究以闡明。本家系不同親代患者該致病基因重復拷貝數有逐漸增加趨勢，且臨床上也可見Ⅲ代發(fā)病年齡較Ⅱ代患者發(fā)病年齡更早，病情更嚴重，提示遺傳早現，其原因為Ⅲ代該致病基因拷貝數更高。Ⅳ13目前10歲，Ⅳ14目前13歲，尚無癥狀，但其ATXN3(CAG)重復次數分別為70、66次，其無癥狀可能與其未到發(fā)病年齡有關，可隨訪觀察。ATXN3(CAG)重復次數<44次家族成員及其后代均未患病。Ⅱ7因親屬部同意未能檢測基因，對其進行了遺傳風險咨詢及生育指導，囑其生育后代之前應進行本家系中發(fā)現的致病基因驗證，以最大程度避免家系內類似病例的發(fā)生。

目前SCA尚缺乏有效治療手段，使用加巴噴丁等藥物治療及康復理療僅可部分緩解患者的癥狀及改善生活質量。近年來，對該病遺傳學和病理機制的深入研究，發(fā)現了可減緩疾病進展的潛在治療靶點。潛在靶點的治療方法可以分為針對下游毒性產物效應的藥物治療、基因治療和干細胞替代治療，仍需進一步研究。

志謝：感謝重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院神經疾病診治中心鐘敏博士對本家系調查研究的指導。