腦脊膜持續(xù)強(qiáng)化的自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病一例

姜夢迪 殷劍 侯世芳 張磊 張華

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)星形膠質(zhì)細(xì)胞病是以腦膜、腦、脊髓和視神經(jīng)等受累為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，多對糖皮質(zhì)激素(下文簡稱“激素”)治療敏感。GFAP抗體，也稱為GFAP免疫球蛋白G(GFAP-IgG)，被認(rèn)為是本病的特異性生物標(biāo)志物。本文報(bào)道1例起病5個(gè)多月后影像學(xué)仍可見腦膜脊膜強(qiáng)化的自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病，此情況臨床較為罕見。

1 病例報(bào)告患者男性，62歲，主因“發(fā)熱伴雙下肢無力、排尿障礙、精神癥狀2月余，加重1周”于2022-02-09入院?；颊哂?021-11-13出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱伴頭痛，最高體溫38.7℃，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胸部CT檢查未見明顯異常，考慮上呼吸道感染，予頭孢類抗生素靜脈滴注。1周后出現(xiàn)視物模糊、雙下肢無力、言語含糊伴排尿困難等癥狀。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭MRI未見明顯異常，繼續(xù)抗感染及對癥治療。2021-12-02患者出現(xiàn)幻視、思維混亂，伴肢體抖動(dòng)、無法行走。查血生化、血常規(guī)未見明顯異常。腰穿查腦脊液示：壓力200 mmH2O，WBC 42×106/L，其中單核97%，蛋白1980 mg/L，糖4.03 mmol/L，氯化物115.5 mmol/L；腦脊液病原學(xué)檢查未見異常；腦脊液OB(-)。GFAP抗體腦脊液1∶100陽性，血陰性；腦脊液及血水通道蛋白4(AQP4)抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體、髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)抗體均陰性。頭MRI平掃(2021-12-05)：Flair可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及丘腦、半卵圓中心點(diǎn)狀或斑片狀高信號(hào)(圖1A)，增強(qiáng)掃描可見沿血管間隙走行分布彌漫性細(xì)小條線狀強(qiáng)化(圖1B)。頸椎及胸椎平掃未見明顯異常，頸椎增強(qiáng)掃描(2021-12-09)可見延髓、頸部脊髓軟脊膜細(xì)線樣強(qiáng)化(圖1C)。腦電圖可見彌漫慢波。考慮自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞?。恢袠猩窠?jīng)系統(tǒng)感染？給予甲潑尼龍1 g聯(lián)合丙種球蛋白27.5 g沖擊治療5 d，并序貫口服美卓樂48 mg逐漸減量，繼續(xù)予阿昔洛韋抗病毒治療。后復(fù)查頭增強(qiáng)MRI示側(cè)腦室旁白質(zhì)信號(hào)較前增多，考慮病情反復(fù)，再次予甲潑尼龍1 g沖擊治療3 d，后改為潑尼松60 mg口服，患者癥狀明顯改善，意識(shí)障礙及精神癥狀均消失，四肢震顫緩解，可以獨(dú)立行走。出院后激素逐漸減量至停用。本次入院前1周患者再次出現(xiàn)頭脹、頭痛、惡心、頸部發(fā)僵、視物模糊及記憶力下降，無發(fā)熱。為進(jìn)一步診治入作者醫(yī)院。既往史：糖尿病、高血壓2年，藥物控制血壓、血糖尚可。個(gè)人史及家族史無特殊。入院查體：神清語利，高級(jí)皮層功能未見明顯異常，腦神經(jīng)未見異常，頸部略抵抗，Kernig征陽性。四肢肌力正常，肌張力偏高，腱反射對稱減低，雙側(cè)病理征未引出，感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。

入院后行腰穿(2022-02-11)查腦脊液示：壓力180 mmH2O，WBC 8×106/L，單核87.5%，蛋白248 mg/L，糖4.9 mmol/L，氯化物120 mmol/L。腦脊液OB(-)，腦脊液及外周血GFAP抗體、AQP4抗體、MBP抗體、MOG抗體均陰性。全身PET-CT(2022-02-14)未見惡性病變。頭MRI平掃(2022-02-15)可見雙側(cè)側(cè)腦室周圍、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦橋、四腦室周圍及大腦皮層下腦白質(zhì)斑點(diǎn)或斑片狀異常信號(hào)影，T1WI呈等或稍低信號(hào)，T2WI及Flair上呈高信號(hào)，DWI呈等信號(hào)(圖1D)，增強(qiáng)掃描未見明顯強(qiáng)化。頸椎及胸椎MRI平掃(2022-02-17)未見明顯異常，頸椎增強(qiáng)掃描(2022-02-18)可見腦橋、延髓前方軟脊膜細(xì)線樣強(qiáng)化(圖1E)。因腦脊液壓力及細(xì)胞數(shù)偏高，糖偏低，腦干軟腦膜仍有強(qiáng)化，再次給予甲潑尼龍1 g沖擊治療5 d，頸部僵硬及頭痛、頭脹好轉(zhuǎn)，序貫利妥昔單抗500 mg靜脈輸液治療2次(間隔1周)后出院。出院后隨訪病情穩(wěn)定，復(fù)查頸椎MRI增強(qiáng)(2022-05-05)仍可見腦干及頸部脊髓腹側(cè)細(xì)線樣強(qiáng)化，較前變化不明顯(圖1F)。

圖1 患者M(jìn)RI表現(xiàn)：2021-12-05頭MRI平掃：Flair可見雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及丘腦點(diǎn)狀或斑片狀高信號(hào)(A)，增強(qiáng)掃描可見沿血管間隙走行分布彌漫性細(xì)小條線狀強(qiáng)化(B)。2021-12-09頸椎MRI增強(qiáng)掃描：可見延髓、頸部脊髓軟脊膜細(xì)線樣強(qiáng)化(C)。2022-02-15頭MRI平掃：雙側(cè)腦室周圍、基底節(jié)區(qū)、丘腦斑點(diǎn)或斑片狀Flair高信號(hào)影(D)。2022-02-18頸椎MRI增強(qiáng)掃描可見腦橋、延髓前方軟脊膜細(xì)線樣強(qiáng)化(E)。2022-05-05頸椎MRI增強(qiáng)掃描仍可見腦干及頸部脊髓腹側(cè)細(xì)線樣強(qiáng)化，較前變化不明顯(F)

2 討論自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病自2016年報(bào)道以來[1]，已得到越來越多的臨床關(guān)注。該病為T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主的自身免疫性疾病，25%左右伴有惡性腫瘤，以卵巢畸胎瘤最為常見，病變主要位于GFAP富集的部位如軟腦膜、腦室旁、小腦皮質(zhì)、腦干、脊髓[2]。研究表明，GFAP抗體并非致病性抗體，可能是該病的伴隨抗體[3-4]。

該病典型臨床癥狀為急性或亞急性起病的發(fā)熱、頭痛、惡心伴嘔吐、視力障礙、精神行為異常、意識(shí)障礙及運(yùn)動(dòng)癥狀等腦膜炎、腦炎或脊髓炎癥狀[5]，統(tǒng)稱腦膜腦脊髓炎表型，也是該病最常見類型。病灶可累及幕上、幕下及脊髓廣泛區(qū)域。顱腦MRI上病變一般呈T1低信號(hào)、T2/Flair高信號(hào)，兩側(cè)基本對稱，無明顯占位效應(yīng)，彌散加權(quán)成像多正常。該病特征性影像學(xué)表現(xiàn)為垂直于腦室的線樣放射狀沿血管走行的強(qiáng)化，從GFAP富集的側(cè)腦室周圍發(fā)出，穿過腦白質(zhì)[1，3，5-6]，小腦和腦干也可見類似的從第四腦室周圍發(fā)出的放射狀強(qiáng)化[5]。病灶強(qiáng)化考慮為星形膠質(zhì)細(xì)胞受損導(dǎo)致血腦屏障破壞有關(guān)[3]。脊髓 MRI主要表現(xiàn)為長節(jié)段的彌漫異常信號(hào)，且常累及頸髓、胸髓和脊髓圓錐廣泛區(qū)域[3，6]。病變處可見點(diǎn)狀強(qiáng)化。該病另一特征性表現(xiàn)為軟腦膜、軟脊膜線樣強(qiáng)化，與GFAP在軟腦膜、脊膜邊緣表達(dá)豐富有關(guān)。病理學(xué)也提示此處有明顯細(xì)胞毒性T細(xì)胞浸潤[7]，故臨床上以腦脊髓膜炎癥狀最常見。大多數(shù)治療后強(qiáng)化可很快消失[3，5]。

腦脊液GFAP抗體對該病有高度特異性和敏感性，且明顯高于血清GFAP抗體[8]，提示GFAP抗體為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)產(chǎn)生。激素治療后，腦脊液GFAP抗體水平可明顯下降甚至轉(zhuǎn)陰[8]。本例患者第2次加重后GFAP抗體未測出。血清GFAP抗體的特異度仍需要進(jìn)一步評估。

本例患者臨床、腦脊液特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)及治療反應(yīng)均符合自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。但患者起病5個(gè)多月后增強(qiáng)MRI仍可見腦膜脊膜強(qiáng)化，此現(xiàn)象以往文獻(xiàn)未曾報(bào)道。本例患者存在超長的影像學(xué)強(qiáng)化時(shí)間可能與局部腦膜炎癥反應(yīng)較重有關(guān)。提示該病腦膜強(qiáng)化消失的時(shí)間可能延遲于腦實(shí)質(zhì)病變，也超出其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化和視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，具體規(guī)律尚有待進(jìn)一步總結(jié)。

該病急性期治療首選大劑量激素沖擊(如甲潑尼龍1 g靜脈注射，連續(xù)3～5 d)，其次是靜脈注射丙種球蛋白和血漿置換[6]，維持治療可選擇口服潑尼松并緩慢減量。約20%～50%的該病患者可復(fù)發(fā)[3]，主要發(fā)生在口服激素減量過程中。復(fù)發(fā)患者可考慮加用免疫抑制劑[3]。本例患者激素減量過程中癥狀反復(fù)，可能與腦膜持續(xù)存在強(qiáng)化有關(guān)，提示對激素治療后影像學(xué)仍有強(qiáng)化的患者需要延長激素應(yīng)用時(shí)間或加用免疫抑制劑?；颊叽舜稳朐汉笮蜇灷孜魡慰怪委煟笃诏熜行柽M(jìn)一步隨訪。

然而，雖大部分自身免疫性GFAP星形膠質(zhì)細(xì)胞病患者預(yù)后較好，但與其他自身抗體疊加或合并惡性腫瘤是預(yù)后不良的主要原因[10]。因此，所有該病患者均有必要進(jìn)行腫瘤篩查。