利妥昔單抗在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病和多發(fā)性硬化緩解期治療中的安全性

何孜姿 武雷 黃德暉 王若愚 孫慧 張世敏 霍云云 楊揚(yáng) 于生元 吳衛(wèi)平

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)和多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，可累及腦、脊髓和視神經(jīng)，具有復(fù)發(fā)、緩解的臨床特點(diǎn)。60%～80% NMOSD患者血清中可檢測(cè)到水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)抗體[1-2]，提示B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫在NMOSD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。過(guò)去認(rèn)為MS的發(fā)病是主要由T細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫介導(dǎo)，但近年來(lái)，越來(lái)越多證據(jù)表明B細(xì)胞參與了MS的發(fā)病過(guò)程[3]。

利妥昔單抗(rituximab，RTX)是以CD20+B細(xì)胞為靶點(diǎn)的人鼠嵌合單克隆抗體，且近年來(lái)已逐漸應(yīng)用于NMOSD和MS患者的緩解期預(yù)防復(fù)發(fā)治療并取得良好效果，但在其安全性方面有待進(jìn)一步研究證實(shí)[4-11]。本研究通過(guò)回顧分析NMOSD和MS患者應(yīng)用RTX后的輸液相關(guān)反應(yīng)(infusion-related reaction，IRR)及輸液后續(xù)不良反應(yīng)以評(píng)價(jià)RTX在NMOSD和MS緩解期治療中的安全性，同時(shí)也為臨床RTX的安全性應(yīng)用方面提供數(shù)據(jù)支持。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象本研究納入了2010年1月至2020年3月于解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部住院輸注RTX的NMOSD和MS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NMOSD診斷滿足2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，MS診斷滿足2010年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；(2)每次RTX應(yīng)用劑量為500 mg；(3)資料完整，同意接受隨訪。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集納入研究的NMOSD和MS患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、血清學(xué)抗體、首次應(yīng)用RTX時(shí)年齡、首次應(yīng)用RTX時(shí)的疾病病程、IRR及輸液后續(xù)不良反應(yīng)發(fā)生情況及緩解方式、RTX應(yīng)用時(shí)長(zhǎng)、用藥間隔、隨訪時(shí)長(zhǎng)等資料。

IRR定義為：輸注RTX后24 h內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)[14]，而其他在應(yīng)用RTX后24 h至3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)則定義為輸液后續(xù)不良反應(yīng)。

1.2.2用藥方案及不良反應(yīng)觀察：(1)預(yù)防和降低RTX輸注不良反應(yīng)用藥：RTX應(yīng)用前30 min，給予地塞米松10 mg滴斗入；布洛芬緩釋片0.3 g口服；鹽酸苯海拉明注射液20 mg，肌肉注射。(2)RTX輸注方案：500 mg RTX注射液(商品名美羅華注射液，羅氏制藥有限公司)溶于500 mL生理鹽水中，現(xiàn)配現(xiàn)用。起始輸液速度30 mL/h，如無(wú)IRR則30 min后加速至50 mL/h，若仍無(wú)IRR則每30 min輸液速度增加25 mL/h，最大輸液速度150 mL/h。(3)不良反應(yīng)及處理：輸液期間若出現(xiàn)IRR則降低輸液速度或暫停輸注，必要時(shí)再次給予地塞米松10 mg滴斗入，鹽酸氯雷他定10 mg口服，葡萄糖酸鈣注射液1 g緩慢靜推，密切觀察并對(duì)相關(guān)不良反應(yīng)及處置進(jìn)行詳細(xì)登記。RTX輸注1個(gè)月后對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，對(duì)出現(xiàn)的后續(xù)不良反應(yīng)發(fā)生及處置情況進(jìn)行登記。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理主要采取描述性統(tǒng)計(jì)方法，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例或率表示。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及應(yīng)用RTX情況本研究共納入NMOSD患者127例，共計(jì)觀察輸液429例次，MS患者27例，共計(jì)觀察輸液104例次，人口學(xué)特點(diǎn)見表1。

2.1.1NMOSD患者：男女比率為1∶13.1?；颊咧蠥QP-4抗體陽(yáng)性占77.2%(98例)，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligode-ndrocyte glycoprotein，MOG)抗體陽(yáng)性占4.7%(6例)，抗體陰性占16.5%(21例)。首次發(fā)病年齡為(36.1±14.0)歲，首次應(yīng)用RTX時(shí)年齡為(39.1±14.0)歲，首次應(yīng)用RTX時(shí)NMOSD病程為(3.2±4.0)年。32例NMOSD患者僅應(yīng)用了1次RTX，其余95例NMOSD患者應(yīng)用RTX時(shí)長(zhǎng)為(1.3±1.4)年。NMOSD患者用藥間隔為(6.1±2.4)個(gè)月，隨訪時(shí)間為(2.2±1.7)年。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.1.2MS患者：MS患者中男女比率為1∶2.4?；颊咧心X脊液特異性寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性患者占63.0%(17例)。首次發(fā)病年齡為(30.3±9.9)歲，首次應(yīng)用RTX時(shí)年齡為(34.8±11.6)歲，首次應(yīng)用RTX時(shí)MS病程為(4.5±5.1)年。2例MS患者僅應(yīng)用了1次RTX，其余25例MS患者應(yīng)用RTX時(shí)長(zhǎng)為(1.9±1.0)年。MS患者用藥間隔為(7.7±2.6)個(gè)月。隨訪時(shí)間為(2.4±1.0)年。

2.2 IRR發(fā)生情況154例患者輸注RTX共533例次，其中79例患者(51.3%)共190例次(35.6%)出現(xiàn)IRR。其中，NMOSD患者127例共429例次輸注RTX，67例(52.8%)共163例次(38.0%)出現(xiàn)IRR；MS患者27例共104例次輸注RTX，12例(44.4%)共27例次(26.0%)出現(xiàn)IRR。

表2 NMOSD和MS患者RTX輸液IRR

RTX最常見IRR是咽部不適，可表現(xiàn)為咽癢、咽干、咽部異物感、咽部緊縮感，154例中32例(20.8%)患者在輸注RTX過(guò)程中共出現(xiàn)90例次IRR，占總IRR的47.4%；其他IRR包括胸悶31例次(16.3%)，皮疹33例次(17.4%)，瘙癢24例次(12.6%)，發(fā)熱及面部潮紅各14例次(7.4%)，鼻塞及流涕10例次(5.3%)，大汗8例次(4.2%)，心悸7例次(3.7%)，感覺異常及體熱各6例次(3.2%)，寒戰(zhàn)、耳痛、咳嗽及全身疼痛各4例次(2.1%)，乏力、畏寒及頑固性呃逆各3例次(1.6%)，口干、流淚及手麻各2例次(1.1%)，入睡困難及腹痛各1例次(0.5%)。感覺異常包括下肢酸脹感，手指發(fā)僵感，肢體及軀干緊縮感、麻木感，口周麻木、刺痛。上述不良反應(yīng)通過(guò)降低輸液速度及對(duì)癥處理大多數(shù)可在數(shù)分鐘或數(shù)十分鐘內(nèi)緩解，部分患者癥狀可持續(xù)整個(gè)輸液過(guò)程，輸液結(jié)束后癥狀緩解。1例NMOSD患者在第一次靜脈應(yīng)用RTX時(shí)出現(xiàn)腹痛，降低輸液速度15 min后腹痛緩解，在后續(xù)兩次RTX輸注過(guò)程中未再出現(xiàn)腹痛。1例NMOSD患者共進(jìn)行了7次RTX靜脈輸注，第2次及第3次輸注時(shí)出現(xiàn)流淚，降低輸注速度3 min后癥狀緩解。輸注相關(guān)不良反應(yīng)詳見表2。

2.3 輸液后續(xù)不良反應(yīng)發(fā)生情況154例患者中21例患者共發(fā)生40例次輸液后續(xù)不良反應(yīng)，其中NMOSD患者19例(38例次)，MS患者2例(2例次)。常見的輸液后續(xù)不良反應(yīng)包括感覺障礙10例次，肺部感染7例次，斑疹/斑丘疹、蕁麻疹及發(fā)熱各5例次等。RTX輸液后續(xù)最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為肺部感染，且多為真菌性肺炎和間質(zhì)性肺炎，部分可表現(xiàn)為細(xì)菌性肺炎。7例患者在輸注RTX后(3～60 d)出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染，其中6例發(fā)生在第一次RTX后，1例發(fā)生在每周1次RTX應(yīng)用的第4次輸注后第18 d，該患者盡管經(jīng)積極抗感染和激素治療，最終因呼吸衰竭而死亡；其余6例均治愈，其中5例后續(xù)應(yīng)用時(shí)未再發(fā)生肺部感染。

3例患者輸注RTX后出現(xiàn)斑疹或斑丘疹，1例患者斑疹或斑丘疹發(fā)生在第2、5、7次輸注后，1例患者僅發(fā)生在第2次輸注后，1例患者共進(jìn)行了3次RTX輸注但只有第1次輸注后出現(xiàn)，給予抗過(guò)敏治療后均完全緩解。2例患者輸注RTX后 1～7 d出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)退熱治療1～3 d后癥狀完全緩解。1例患者RTX輸注結(jié)束后2～3 d出現(xiàn)全身乏力。胸悶及乏力均在2～7 d內(nèi)自行緩解。3例患者輸注RTX 后7～14 d出現(xiàn)感覺障礙，表現(xiàn)為四肢及軀干疼痛、麻木；其中1例患者5次輸注后的第7天左右均出現(xiàn)雙手麻木、疼痛，影響睡眠，2個(gè)月后自行緩解。其他不良反應(yīng)還包括上呼吸道感染、蕁麻疹、帶狀皰疹、腹瀉、惡心、頭痛、呃逆、煩躁、入睡困難，均發(fā)生于輸注后的10 d以內(nèi)，通過(guò)對(duì)癥治療可完全緩解。本研究過(guò)程中，無(wú)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leucoencepha-lopathy，PML)發(fā)生。RTX輸液后續(xù)不良反應(yīng)詳見表3～5。

表3 NMOSD組RTX輸液后續(xù)不良反應(yīng)

表4 MS組RTX輸液后續(xù)不良反應(yīng)

表5 應(yīng)用RTX后NMOSD患者肺部感染患者一般及臨床資料

3 討論

IRR是NMOSD和MS患者應(yīng)用RTX最常見的不良反應(yīng)[15-16]。IRR的機(jī)制包括：IgE介導(dǎo)的超敏反應(yīng)、RTX的免疫原性、補(bǔ)體激活及細(xì)胞因子釋放綜合征，但這些機(jī)制通常因臨床表現(xiàn)相似而不易區(qū)分[17]。RTX作為人鼠嵌合型抗體，是引起IRR的重要原因。常見的輸液不良反應(yīng)包括發(fā)熱、亢奮、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐、瘙癢、血管性水腫、咽部刺激感、支氣管痙攣、低血壓、鼻炎、蕁麻疹、頭痛、肌痛、眩暈及血壓升高，且這些不良反應(yīng)常為輕中度，見于首次輸液后30～120 min，經(jīng)減慢輸液速度或?qū)ΠY處理均能緩解[3]。本研究中心NMOSD和MS患者輸注RTX過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)與既往報(bào)道基本一致。其中，最常見的不良反應(yīng)是咽部不適，亦有個(gè)別患者在輸液過(guò)程中出現(xiàn)腹痛、耳痛。同樣，這些不良反應(yīng)程度均較輕，通過(guò)降低輸液速度和對(duì)癥處理均能得到有效緩解。本研究中RTX起始靜滴速度30 mL/h，如無(wú)IRR則30 min后增加至50 mL/h，若仍無(wú)IRR則每30 min輸液速度增加25 mL/h，通?；颊咭自谳斪⑺俣日{(diào)至75 mL/h(即輸液后60～90 min)出現(xiàn)IRR。隨著輸液次數(shù)增加，RTX的IRR發(fā)生率逐漸降低[18-19]。

CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細(xì)胞表面，RTX作為一種單克隆抗體，可特異性與B淋巴細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，啟動(dòng)免疫反應(yīng)，介導(dǎo)B細(xì)胞溶解，進(jìn)而達(dá)到免疫抑制的作用。因此，同其他免疫抑制劑一樣，感染是RTX的常見不良反應(yīng)。在本研究中，感染是NMOSD和MS患者應(yīng)用RTX后最常見的后續(xù)不良反應(yīng)，包括肺部感染、上呼吸道感染、帶狀皰疹，共有7例出現(xiàn)肺部感染，均為NMOSD患者，其中1例為MOG抗體陽(yáng)性的男性患者，其余均為女性患者，其中1例因肺部感染死亡，其余患者肺部感染均治愈。對(duì)比這7例發(fā)生肺部感染患者的基本信息發(fā)現(xiàn)，最終死亡的病例4的用藥間隔僅為0.25個(gè)月，且在第4次用藥后出現(xiàn)肺部感染。由此推測(cè)，該患者最終不良預(yù)后可能與RTX應(yīng)用頻率較高有關(guān)。但是，本研究中亦有另外4例患者1個(gè)月內(nèi)應(yīng)用4次RTX而未發(fā)生感染，故高頻使用RTX是不是導(dǎo)致病例4出現(xiàn)嚴(yán)重肺部感染最終死亡的原因尚無(wú)法明確。病例6在第一次應(yīng)用RTX出現(xiàn)肺部感染后未再應(yīng)用，其余5例發(fā)生肺部感染的患者都僅在第一次應(yīng)用RTX后出現(xiàn)肺部感染，除1例在后續(xù)第2次應(yīng)用RTX后出現(xiàn)帶狀皰疹外其余4例患者在后續(xù)的2～4次輸注RTX后并未出現(xiàn)不良反應(yīng)。所以，我們認(rèn)為首次應(yīng)用RTX后出現(xiàn)肺部感染并不能作為再次應(yīng)用RTX的絕對(duì)禁忌，但用藥后需密切監(jiān)測(cè)B細(xì)胞亞群變化及感染征象。

目前已有應(yīng)用RTX后出現(xiàn)多灶性白質(zhì)腦病的報(bào)道，多見于前期用過(guò)其他免疫抑制劑的B細(xì)胞淋巴瘤患者[20]。2018年發(fā)表的一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了348例應(yīng)用RTX的MS患者，其中10例發(fā)生了PML，結(jié)果顯示RTX作為疾病修飾藥物可使MS患者發(fā)生藥物相關(guān)PML〔優(yōu)勢(shì)比(odds ratio，OR)；3.22(1.07，9.72)〕[21]。但是，尚無(wú)NMOSD患者應(yīng)用RTX后發(fā)生PML的報(bào)道。本研究中，無(wú)論NMOSD患者還是MS患者均未發(fā)生PML。

綜上，NMOSD和MS患者在RTX輸液過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)咽部不適、胸悶、皮疹、瘙癢、面色潮紅、發(fā)熱等IRR，但都癥狀輕微，通過(guò)降低輸液速度及對(duì)癥處理均能完全緩解。輸液后續(xù)不良反應(yīng)中以肺部感染最常見，但首次應(yīng)用RTX后發(fā)生肺部感染不應(yīng)成為后續(xù)應(yīng)用RTX的絕對(duì)禁忌。這是我國(guó)目前樣本量最大的有關(guān)RTX作為NMOSD和MS緩解期治療的安全性研究，結(jié)果顯示RTX在預(yù)防NMOSD和MS方面是安全的，但是應(yīng)用前需仔細(xì)評(píng)估感染風(fēng)險(xiǎn)。