液氮制粒凍干工藝及生產(chǎn)線設(shè)計探討

王春峰

（東富龍科技集團股份有限公司，上海 201108）

冷凍干燥技術(shù)[1]簡稱凍干。對于原料藥及益生菌產(chǎn)品，常規(guī)的凍干操作方法是將藥液采用手動或自動的方式裝載在凍干托盤或者帶有翻邊的凍干板層內(nèi)，然后進行真空干燥。原料藥產(chǎn)品產(chǎn)量較高、裝量大，提高升華速度以縮短凍干周期，增加產(chǎn)能尤為重要；而對于益生菌類有活性要求的產(chǎn)品，更需要通過縮短凍干周期以保持產(chǎn)品生物活性，延長產(chǎn)品的有效期。而傳統(tǒng)凍干方法產(chǎn)品升華慢、凍干周期長、出料困難，而采用液氮制粒凍干的方式可以有效解決這一類問題。

液氮制粒[2]凍干，是將需要凍干的物料先在特制的液氮設(shè)備內(nèi)快速冷凍成均勻顆粒（如圖1所示），然后轉(zhuǎn)移進凍干機進行真空干燥的一種新型技術(shù)。該工藝把在凍干機內(nèi)完成的耗時較長的冷凍控制過程改為液氮制粒快速完成。通過對該工藝大量的試驗和對比分析后發(fā)現(xiàn)采用液氮制粒凍干工藝有諸多優(yōu)勢。

圖1 液氮制粒效果Fig.1 Liquid nitrogen granulation effect

1 液氮制粒凍干優(yōu)勢分析

1.1 升華速度加快，縮短了凍干周期

傳統(tǒng)的凍干方式是液體物料裝載在凍干托盤或翻邊板層內(nèi)進行預(yù)凍，最終被凍結(jié)為一塊整體進行升華干燥，其升華表面只用上表面，升華過程由上向下逐層完成，升華周期較長。

通過液氮制粒工藝，液體物料被均勻滴注到液氮設(shè)備內(nèi)，因為液氮溫度-196 ℃，冷量充足，液滴被瞬間凍結(jié)成均勻顆粒。凍結(jié)成型的顆粒被轉(zhuǎn)移進特殊設(shè)計的液氮制粒用凍干托盤（圖2）后裝載進凍干機內(nèi)進行凍干。因為物料被凍結(jié)成顆粒，大大增加了物料升華的表面積，同時顆粒與顆粒之間有縫隙，也為下層物料的升華提供了流暢通道。升華面積的加大和升華通道的通暢，提升了水汽升華的速率，縮短了凍干周期。

圖2 液氮制粒用凍干托盤Fig.3 Liquid nitrogen granulating tray for lyophilization

為了驗證這一工藝過程，進行了如下對比實驗：使用同一臺0.5平方米規(guī)格實驗型凍干機，配置相同濃度物料兩份各4.8 kg，設(shè)置了相同的凍干配方。常規(guī)凍干方法是將4.8 kg液態(tài)物料裝載在凍干托盤內(nèi)進行預(yù)凍和真空干燥；液氮制粒凍干方法是將另一份4.8 kg液態(tài)物料滴注進液氮制粒設(shè)備凍結(jié)成均勻顆粒，再將顆粒全部裝載進凍干機進行真空干燥。

最終實驗結(jié)果為常規(guī)凍干方法耗時約52.5 h（圖3），而采用液氮制粒凍干耗時27.5 h（圖4）。從實驗結(jié)果看液氮制粒凍干周期縮短47.6%。

圖3 常規(guī)凍干歷史曲線Fig.3 Conventional freeze-drying history curve

圖4 液氮制粒凍干歷史曲線Fig.4 Freeze-drying history of liquid nitrogen granulation

在實際應(yīng)用中，通過對雙歧桿菌的常規(guī)凍干和液氮制粒凍干數(shù)據(jù)進行記錄和分析（如表1），發(fā)現(xiàn)，在裝量提高到液體凍干的1.3倍時，凍干周期反而降低了1/3，其復(fù)合產(chǎn)能提升到原來的1.7倍。

表1 雙歧桿菌常規(guī)凍干和液氮制粒凍干對比Tab.1 Comparison between conventional lyophilization and LN2 granulation of Bifidobacteria

效率的提高對于生產(chǎn)企業(yè)意義重大。首先每批次生產(chǎn)時間的縮短，降低了設(shè)備批次運營的成本和設(shè)備損耗；用相同的凍干時間可以增大產(chǎn)能，提高設(shè)備的利用率。

1.2 更好地保持產(chǎn)品的生物活性

對于有生物活性的產(chǎn)品如益生菌，其產(chǎn)品在有效期內(nèi)活菌數(shù)[3]必須達到一定限值才能維持對人體的有效性。而活性產(chǎn)品在凍干生產(chǎn)各環(huán)節(jié)其活菌數(shù)在不斷下降。在冷凍階段，含有活性成分藥液從常溫甚至更高溫度開始降溫，這一過程需要約2 h，菌體會出現(xiàn)大量損失。而升華干燥過程尤其是解析干燥階段，需要將升華溫度升到20 ℃左右，這一過程同樣會大量損失活的菌體。因此需要采取有效的工藝方法減少活菌損失。

采用液氮制粒凍干工藝能很好地解決這一問題。在冷凍階段，藥液被滴入液氮中凍結(jié)，這一過程僅需要幾秒鐘，即可將活的菌體封存起來，與常規(guī)凍干預(yù)凍需要2 h甚至更長時間相比，在預(yù)凍階段采用液氮制粒方法幾乎沒有活性菌體的損失。而進入升華干燥階段，如前所述，采用液氮制粒凍干升華干燥周期能縮短47.6%，這也減少了菌體的損失。

《益生菌類保健食品申報與評審規(guī)定（試行）》中規(guī)定，益生菌產(chǎn)品在有效期內(nèi)活菌數(shù)總數(shù)不得少于107CFU/mL（g），當(dāng)采用常規(guī)凍干工藝時生產(chǎn)的益生菌活菌數(shù)可以維持在1011CFU/mL（g），而當(dāng)使用液氮造粒凍干工藝時生產(chǎn)的益生菌活菌數(shù)可以維持在1012CFU/mL（g），從而提高了產(chǎn)品里面的活菌數(shù)，對于延長產(chǎn)品的有效期至關(guān)重要。

1.3 顆粒流動性好，出料方便

常規(guī)凍干時，物料是以液體狀態(tài)添加在凍干托盤或者翻邊板層內(nèi)，藥液一般濃度高、黏度大，冷凍過程中與容器壁黏結(jié)在一起，升華干燥后形成硬塊（如圖5所示），出料困難且不利于后道粉碎和包裝工序。

圖5 常規(guī)凍干后物料粘結(jié)狀態(tài)Fig.5 Bond state of material after conventional lyophilization

采用液氮制粒凍干工藝，物料在裝載進凍干托盤前被凍結(jié)成均勻顆粒，真空干燥過程中不會與托盤發(fā)生黏接，升華干燥結(jié)束后物料顆粒流動性好（如圖6所示），易于出料和粉碎。這一特點有效地縮短了產(chǎn)品凍干后出料，粉碎和包裝等各個工序的時間，提升了整批產(chǎn)品的生產(chǎn)效率。

圖6 液氮制粒凍干后顆粒流動性Fig.6 Liquid nitrogen granules flow after freeze-drying

2 液氮制粒凍干生產(chǎn)線設(shè)計探討

結(jié)合液氮制粒產(chǎn)品的特性，其生產(chǎn)線可以分成前期發(fā)酵配液、中期制粒凍干和后期分裝三大部分。前中后期分別涉及到不同的技術(shù)領(lǐng)域，本文重點對中期制粒凍干環(huán)節(jié)的工藝和設(shè)備開發(fā)難點進行探討。

2.1 液氮制粒效果探討

液氮制粒要保證顆粒的均勻性，一般直徑在3～5 mm之間。顆粒越均勻則升華干燥時間越容易控制和縮短。設(shè)計時可以從以下幾點考慮：

（1）滴液頭的設(shè)計。滴液頭孔的直徑?jīng)Q定了造粒顆粒的大小，孔太小則粒徑小造粒速度慢，孔太大滴液時不容易成滴。所以，滴液孔的直徑要結(jié)合料液的物理特性進行反復(fù)實驗來確定。

（2）滴液壓力。滴液時一般采取蠕動泵進行液體輸送，滴液壓力過大，則藥液直接以水柱狀噴射出來，無法成滴，壓力過小，就容易造成不滴液或者滴液緩慢影響造粒速率。

（3）防顆粒黏連設(shè)計。滴入液氮內(nèi)的液滴并不是立即被凍結(jié)，一般凍結(jié)時間在10～20 s之間，這個過程中物料液滴有黏連的風(fēng)險，因此需要在液氮槽內(nèi)加裝一套攪拌裝置，實時將顆粒攪拌開來，同時要做到邊造粒邊出料，以防液氮槽集料過多影響顆粒凍結(jié)速度。

2.2 物料轉(zhuǎn)移的設(shè)計探討

物料轉(zhuǎn)移涉及到兩個環(huán)節(jié)。第一是液氮造粒機造好的顆粒要快速轉(zhuǎn)移進凍干機，防止暴露時間久了發(fā)生融化；第二就是凍干好的產(chǎn)品出凍干機后要快速進行回收，防止物料吸潮影響產(chǎn)品品質(zhì)。

對于第一個問題，可考慮將造粒設(shè)備[4]放置在二樓，造好的顆粒自動落在低溫儲存容器內(nèi)，裝料平臺安裝在一樓，位于二樓低溫儲存容器正下方，方便物料靠重力通過管道直接落入裝料平臺上的托盤內(nèi)。裝滿物料的托盤以整車的形式轉(zhuǎn)移進凍干機。具體操作時，凍干托盤和轉(zhuǎn)運車需要在凍干機內(nèi)預(yù)冷，然后將托盤車推至裝料平臺處，取出托盤開始接料，裝滿一車托盤的物料后再快速轉(zhuǎn)移進凍干機內(nèi)，整個過程需控制在30 min內(nèi)完成，可保證物料不會融化。

凍干后的出料環(huán)節(jié)，一般采用真空吸料的方式。物料托盤出凍干機后采用機械手或者人工快速將托盤物料倒入一個物料回收倉，回收倉連接一套真空吸料系統(tǒng)，將出好的物料快速吸入密閉的物料罐內(nèi)，可以有效防止出料時的吸潮問題。

2.3 凍干工藝的設(shè)計探討

因為造粒后物料為球狀，其凍干升華過程與液體冷凍后再升華干燥有許多不同之處，因此液氮制粒凍干在凍干工藝上要考慮以下幾點：

（1）物料進凍干機后為冷凍好的顆粒，可以直接進行升華干燥。在進行凍干操作時可省去產(chǎn)品冷凍環(huán)節(jié)，為生產(chǎn)節(jié)約時間。

（2）因物料都是球形顆粒，顆粒間都是點接觸，不利于下部板層的熱量傳到上層物料，從而導(dǎo)致凍干周期長。為此可以將凍干托盤設(shè)計成帶翅片式的（如上圖2所示），翅片可以快速將底部板層熱量傳遞到上層物料，加速物料升華速度。對于益生菌等沒有無菌要求的產(chǎn)品，托盤可以使用鋁材代替不銹鋼，熱力傳遞效率可提升十幾倍以上。同時因物料已經(jīng)提前凍結(jié)好，凍干時可以省去冷凍環(huán)節(jié)而直接進行升華。

（3）在進行凍干工藝[5]操作設(shè)計時，因為液氮造粒后物料是整個球面都在進行升華，而不是傳統(tǒng)液體托盤上表面升華，因此升華面積增大，凍干操作工藝上也可以進行優(yōu)化以縮短凍干時間。

3 結(jié)束語

通過探討分析和對比實驗可以發(fā)現(xiàn)，使用液氮制粒凍干工藝相較傳統(tǒng)凍干工藝在提升產(chǎn)品質(zhì)量、降低企業(yè)運營成本、提升企業(yè)產(chǎn)能等方面優(yōu)勢明顯，未來在原料藥及益生菌等活性成分產(chǎn)品規(guī)?；a(chǎn)中，液氮制粒凍干技術(shù)應(yīng)該發(fā)揮其獨有的技術(shù)優(yōu)勢。同時文中分析了液氮制粒凍干生產(chǎn)線的生產(chǎn)工藝和設(shè)備開發(fā)注意重點，可為企業(yè)的生產(chǎn)布局提供參考。