不同雙重抗血小板治療時(shí)間對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者PCI術(shù)后預(yù)后和安全性的影響

付國(guó)良，詹振海，黃丹

（河南省信陽(yáng)市新縣人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 信陽(yáng) 465550）

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂并繼發(fā)血栓形成所致的冠脈不完全或完全性阻塞，使得心臟血液供應(yīng)急劇減少，導(dǎo)致相應(yīng)心肌出現(xiàn)嚴(yán)重而持久的急性缺血［1-2］，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2012 年有370 萬(wàn)人死于急性冠狀動(dòng)脈綜合征［3］，盡早開(kāi)通梗死血管及再灌注，縮短患者總?cè)毖獣r(shí)間是治療ACS 的關(guān)鍵。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention,PCI）對(duì)冠心病、冠狀動(dòng)脈狹窄及心肌缺血患者具有良好的療效和安全性［4］。但接受PCI 治療的部分患者術(shù)后仍可發(fā)生支架內(nèi)血栓形成及心肌梗死，使PCI 患者預(yù)后不良，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，而術(shù)后雙抗治療則可使冠脈血栓形成事件的風(fēng)險(xiǎn)降低［4-5］，但長(zhǎng)時(shí)間的雙抗治療使得出血性不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［6］。國(guó)外研究［7］表明，PCI 術(shù)后雙抗1個(gè)月的獲益與雙抗12 個(gè)月相當(dāng)，但出血性事件的發(fā)生率卻明顯下降，而國(guó)內(nèi)相似研究較少，現(xiàn)對(duì)雙抗1 個(gè)月與6 個(gè)月對(duì)PCI 患者預(yù)后及安全性分析研究報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

將2019 年7 月至2020 年7 月于河南省信陽(yáng)市新縣人民醫(yī)院就診并行PCI 術(shù)的129 例ACS 患者納入研究。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入研究的患者分為試驗(yàn)組（65 例）及對(duì)照組（64 例），兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）》［8］中對(duì)ACS描述制定。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ACS 診斷并行擇期PCI 治療的患者；②年齡在18～75 歲；③因錯(cuò)失急診PCI 時(shí)間或因條件不允許未能行急診PCI 的患者；④所有患者均在PCI 術(shù)前接受單純藥物治療；⑤PCI 術(shù)順利，且患者術(shù)后自愿接受雙抗治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝、腎功能異常者；②合并血液系統(tǒng)疾病，存在抗板治療禁忌者；③納入研究的6 個(gè)月內(nèi)合并腦出血或其他出血性疾??；④對(duì)本試驗(yàn)藥物過(guò)敏患者。本試驗(yàn)已通過(guò)河南省信陽(yáng)市新縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審核及批準(zhǔn)，且所有患者及其家屬均對(duì)本試驗(yàn)知情，并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者術(shù)后予低分子肝素、硝酸酯類、β受體拮抗劑等常規(guī)治療，兩組均予阿司匹林腸溶片（神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批號(hào)：2011171，25 mg/片）100 mg 每日一次口服、氯吡格雷（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，批號(hào)：0042105088，25 mg/片）75 mg 每日一次口服以行雙重抗血小板治療，其中試驗(yàn)組予雙抗治療1 個(gè)月，后5 個(gè)月予氯吡格雷單抗治療，對(duì)照組予雙抗治療6 個(gè)月，在隨訪的1 年內(nèi)予阿司匹林腸溶片0.1 g 每日一次口服以行冠心病二級(jí)預(yù)防治療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者治療過(guò)程中出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)，并記錄隨訪1 年內(nèi)出現(xiàn)的主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events,MACE），MACE 主要為心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶血管重建及死亡情況。

1.4 隨訪

通過(guò)微信、電話及門診檢查等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，為期1 年，在隨訪開(kāi)始的前3 個(gè)月，每個(gè)月于門診進(jìn)行定期隨訪，后每3 個(gè)月可通過(guò)電話、微信及門診進(jìn)行隨訪，記錄患者M(jìn)ACE 的發(fā)生時(shí)間及發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，分類變量的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；應(yīng)用Kaplan-Meier 法繪制事件發(fā)生曲線，采用Log-Rank 檢驗(yàn)對(duì)組間差異進(jìn)行比較。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪

通過(guò)1 年內(nèi)的隨訪，共有6 例患者失聯(lián)，試驗(yàn)組及對(duì)照組各3 例，按脫落處理。

2.2 兩組PCI 相關(guān)因素比較

對(duì)兩組患者PCI 術(shù)中的病變數(shù)、支架部位及支架長(zhǎng)度進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組PCI 相關(guān)因素比較

2.3 兩組MACE 發(fā)生情況的Kaplan-Meier 曲線

對(duì)兩組發(fā)生MACE 的情況進(jìn)行比較，試驗(yàn)組MACE 發(fā)生率 為16.13%（10/62），對(duì)照組為18.03%（11/61），兩組MACE 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.079,P=0.779）。見(jiàn)表3。隨訪1 年內(nèi)兩組患者M(jìn)ACE 累計(jì)發(fā)生率相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rankχ2=0.063,P=0.802）。見(jiàn)圖1。

圖1 兩組MACE 發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

表3 兩組MACE 情況比較（例）

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

兩組反酸、燒心等不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且不良反應(yīng)癥狀相對(duì)較輕，經(jīng)對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)，未影響正常治療，但試驗(yàn)組患者總不良反應(yīng)率［19.35%（12/62）］低于對(duì)照組［36.07%（22/61）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.293,P=0.038）。見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較（例）

2.5 兩組出血性不良反應(yīng)發(fā)生率的Kaplan-Meier曲線

試驗(yàn)組出現(xiàn)出血事件的患者有6 例（6/62，9.68%），低于對(duì)照組的13 例患者（13/61，21.31%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-Rankχ2=4.111,P=0.043）。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組出血性不良反應(yīng)發(fā)生率的Kaplan-Meier 曲線

3 討論

阿司匹林可抑制血栓塞的產(chǎn)生從而起到抗血小板的作用，是臨床抗血小板治療的首選藥物，對(duì)絕大多數(shù)具有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的人群具有保護(hù)作用［9-10］。氯吡格雷是一種口服不可逆的P2Y12受體拮抗劑，在臨床實(shí)踐中使用廣泛。經(jīng)腸道吸收后，僅15%的氯吡格雷通過(guò)肝細(xì)胞色素P450（CYP450）系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物［11］。阿司匹林與氯吡格雷兩種抗血小板聚集藥物聯(lián)合使用是心血管領(lǐng)域使用最廣泛的治療方法之一，每年約有超過(guò)200 萬(wàn)名心肌梗死或PCI 術(shù)后患者使用雙抗治療［12-13］。雙抗治療可有效地減少血小板聚集，降低遠(yuǎn)離最初支架病變部位的支架內(nèi)血栓形成或血管血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)［14］。然而，通過(guò)相同的機(jī)制，雙抗治療使出血的風(fēng)險(xiǎn)大大增加，這與雙抗治療不良反應(yīng)的發(fā)病率及死亡率增加相關(guān)。為解決這一矛盾，在過(guò)去的20 年里各國(guó)學(xué)者已經(jīng)廣泛探索了雙抗治療的最佳持續(xù)時(shí)間，以便達(dá)到預(yù)防缺血事件效率最大化的同時(shí)使伴隨的出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到最小［15］。

根據(jù)日本及韓國(guó)兩項(xiàng)最新研究表明［7,16］，縮短雙抗治療時(shí)間并繼續(xù)使用P2Y12 單抗治療可以明顯減少出血性并發(fā)癥的發(fā)生，卻不增加缺血性事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，提示PCI 術(shù)后的長(zhǎng)期雙抗治療并非必須，且停用阿司匹林可能比停用P2Y12 抗血小板治療更有益。本試驗(yàn)結(jié)果亦表明兩組患者的MACE 發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但短時(shí)間雙抗治療患者的出血性事件發(fā)生率明顯低于長(zhǎng)時(shí)間雙抗；提示雙抗治療1 個(gè)月與6 個(gè)月在PCI患者預(yù)后方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卻能使患者不良反應(yīng)及出血性事件的發(fā)生率降低，與上述研究結(jié)果一致。

而考慮出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能與新型藥物洗脫支架的廣泛應(yīng)用相關(guān)，研究證實(shí)新型藥物洗脫支架能更好的與血管壁進(jìn)行貼合，減輕內(nèi)膜增生、增殖，抑制炎癥細(xì)胞反應(yīng)，加快內(nèi)皮細(xì)胞愈合，從而減少血小板聚集及血栓聚集，具有更低的靶血管血運(yùn)重建及支架內(nèi)血栓發(fā)生率，并能降低患者支架內(nèi)血栓的發(fā)生率及死亡率，是縮短雙抗治療的重要因素之一［17］。此外，根據(jù)OHMAN 等［18］研究證實(shí)，在長(zhǎng)期雙抗治療中，亞洲人群具有更高的出血風(fēng)險(xiǎn)，盡管東亞人群體內(nèi)CYP2C10 等位基因攜帶者的比例高于歐美國(guó)家，但患血栓的風(fēng)險(xiǎn)卻更低，而出血風(fēng)險(xiǎn)更高，且越來(lái)越多研究證實(shí)雙抗治療12 個(gè)月并非適用于所有患者。

綜上，PCI 患者術(shù)后雙抗治療1 個(gè)月與6 個(gè)月在預(yù)后方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卻能顯著降低患者出血性事件的發(fā)生。但本試驗(yàn)受納入樣本容量、隨訪時(shí)間等諸多因素的限制，仍不完善，雙抗1 個(gè)月是否達(dá)到了最佳獲益時(shí)間，雙抗時(shí)間是否受支架意外的其他因素影響，對(duì)于既往有出血性疾病病史的人群如何制定雙抗治療時(shí)間等諸多疑惑仍是目前亟待解決的問(wèn)題，因此仍需進(jìn)一步研究以對(duì)本試驗(yàn)進(jìn)行完善。