腦電圖在阿爾茨海默病防治中的研究進展*

黃靚，楊玲玲，易嬋，馬志林，劉津，蔡華安

（湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學附屬第一醫(yī)院 1.康復(fù)三科；2.轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究所運動醫(yī)學研究室，湖南 長沙 410000）

1 阿爾茨海默病的背景

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease,AD）是逐漸進展的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。當前，我國的AD 患者數(shù)量排行第一。但是，國內(nèi)卻僅有21% 的患者得到了規(guī)范診斷，19.6% 接受了藥物治療［1］。而且由于其診療率低下，使得AD 的診斷及治療都面臨巨大的挑戰(zhàn)。

2 輕度認知功能障礙的概念

2011 年，美國國立老化研究所和阿爾茨海默協(xié)會（National Institute on Aging-Alzheimers Association,NIA-AA）對AD 的診斷標準進行了修訂，制定了AD 不同階段的診斷標準（NIA-AA），2018 年，經(jīng)《中國認知障礙與癡呆指南》推薦，NIA-AA 診斷標準應(yīng)用于臨床AD 診斷［2］，這一診斷標準首次提出了AD 包含輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）這一概念。目前研究表明，有很大比例的MCI 將會進展為癡呆。而MCI 的診療為臨床及早防治AD 贏得了更多的機會。診斷AD時，除去一般臨床資料及相關(guān)量表評定等半定量檢查，腦磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）在臨床應(yīng)用最多，MRI 的典型影像顯示AD患者的雙側(cè)顳葉、海馬萎縮。有研究［3］表明內(nèi)側(cè)顳葉萎縮與年齡相關(guān)，健康人群中72 歲以后萎縮開始加速，但是萎縮進展的速度相對緩慢，約1.6%/年，而AD 患者與MCI 患者的內(nèi)側(cè)顳葉萎縮持續(xù)進展，在穩(wěn)定的MCI 患者中約2.8%/年，在進展為AD 的患者中約3.7%/年，在AD 患者中達到4%/年。病理學研究提示，MCI 患者嗅區(qū)即發(fā)生萎縮，隨后向海馬、聯(lián)絡(luò)區(qū)以及新皮質(zhì)擴展。研究［4-5］表明，海馬萎縮是MCI 的特征性病理改變，隨著顳葉逐漸萎縮，AD 進展［6-7］。但是早期MCI即在MRI 上發(fā)現(xiàn)海馬體萎縮的敏感性較低，迫切需要一種能在診斷早期MCI 的方法，以期更好的防治阿爾茨海默病。

3 腦電圖早期診斷阿爾茨海默病

腦電圖（electroencephalogram,EEG）作為一種非侵入性的輔助檢查方法，可直接監(jiān)測大腦活動情況，有助于MCI 的早期診斷。EEG 是一種簡便、易行和無創(chuàng)的神經(jīng)電生理檢測方法，是目前可以直接記錄大腦皮層神經(jīng)元電活動的唯一一種檢查技術(shù)，對腦功能變化比較敏感，能夠綜合反映腦神經(jīng)電生理活動的總體作用及功能狀況。腦電信號在區(qū)分MCI 和正常老年人及除外其他病理類型的癡呆方面具有較高的敏感度。數(shù)十年以來，許多實驗都研究了AD 及其發(fā)展對EEG 信號的影響，測試者可在靜息狀態(tài)下或者被聽覺、視覺、觸覺或其他提示激活狀態(tài)下進行腦電圖檢測；但通常都是在靜息狀態(tài)下，靜息狀態(tài)下AD 患者的EEG 數(shù)據(jù)獲取會更簡單、更輕松［8］。

3.1 定量腦電圖

定量腦電圖（quantitative electroencephalography,qEGG）是一種對腦電活動的時域和頻域進行計算并顯示的技術(shù)。這一檢查方法，不僅避免了人工視覺測量方法的主觀干擾，同時還明顯提高了EEG 的診斷精度。qEEG 一般測量5 個頻段的相對頻率，頻段值如下：δ（1 至3.5 Hz）、θ（4 至7.5 Hz）、α（8 至13 Hz）、β（14 至26 Hz），γ（26-1 000 Hz），各頻段又可細分，包括頻率、動態(tài)變化和源成像，為腦電圖信號提供了許多視角。另因qEEG 在試驗中可提供客觀的、量化的數(shù)據(jù)［9］，這使其可能成為大規(guī)模篩查和早期檢測AD 的理想方法。而AD 較為典型的qEEG 表現(xiàn)為：腦電活動的各頻段節(jié)律均減慢，其復(fù)雜性及同步性也較正常人群減少［10］。

3.1.1 基本節(jié)律減慢 在AD 患者中，常見高頻（α、β 和γ）到低頻（δ 和θ）的功率譜轉(zhuǎn)換，即α及β 功率減少，δ 和θ 功率增多［11］。正常人保持清醒并在安靜環(huán)境閉眼放松的狀態(tài)行EEG 檢測，可觀察到基本腦電活動的節(jié)律為α 節(jié)律，而隨著年齡增大，首先表現(xiàn)為枕部α 節(jié)律逐漸變慢［12］，這即是AD 患者典型的EEG 改變，即α 節(jié)律變慢［13］。在MCI 階段的患者，即可出現(xiàn)EEG 的改變，其表現(xiàn)為：枕區(qū)α 節(jié)律減慢、調(diào)節(jié)不良或α泛化現(xiàn)象。一旦EEG 出現(xiàn)異常即可幫助鑒別健康老年人，并且EEG 改變程度與認知功能損害呈正相關(guān)。隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，近年來出現(xiàn)人工智能可分析α 波頻率范圍而不是時間范圍，同時能量化不同腦區(qū)α 波的頻率，能提供更多的定量數(shù)據(jù)，在MCI 階段即有提示意義［14］。LóPEZ等［15］分析不同MCI 亞型患者和正常對照組的功率譜，發(fā)現(xiàn)MCI 患者的腦電特點及病理變化密切相關(guān)，得出MCI 患者α 頻段活動減少，以顳葉和顳頂區(qū)最明顯，而且海馬體萎縮越嚴重，EEG 的異常即越明顯，MCI 向AD 的轉(zhuǎn)化率越高。

3.1.2 復(fù)雜性降低 通過將AD 患者與健康對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)腦電活動的復(fù)雜性降低了［16］。大量神經(jīng)元死亡和皮質(zhì)區(qū)域相互作用減少可能是這種下降的原因，這導(dǎo)致腦電圖動力學簡化。GARN等［17］使用各種方法研究分析關(guān)于AD 患者的成熟臨床試驗中腦電圖信號的復(fù)雜性，得到了一致的結(jié)果，其表明：AD 患者與健康人的腦電圖中相比，位于電極P3、P4、O1 和O2 的復(fù)雜性顯著降低，與短期記憶相關(guān)的內(nèi)側(cè)顳葉在MCI 階段即表現(xiàn)出受損，而額葉受損表現(xiàn)在阿爾茨海默病的中度階段，枕葉在阿爾茨海默病的急性期受損［18］。通過各種方法研究從健康人到AD 過渡期間形成的大腦電信號，均集中在大腦的特定區(qū)域，這些發(fā)現(xiàn)表明，AD 和MCI 患者大腦中的額葉、顳葉和中央EEG 脈沖比健康人中的腦電圖更簡單。即EEG信號的復(fù)雜性隨著疾病進展而下降，尤其是在健康人與阿爾茨海默病患者進行比較時更明顯［19］。

3.1.3 同步性下降 CAI 等［20］通過研究相關(guān)性指標來分析測試者腦電信號的同步性，AD 組相對于健康組而言，其額葉和枕葉區(qū)的α 和θ 波的同步性下降，并且α、β 波在全腦同步性與認知功能障礙的程度存在著密切聯(lián)系［21］，AD 患者皮質(zhì)區(qū)域之間的交流減少，同步性下降，但確切的原因尚不清楚，可能與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的萎縮有關(guān)。

3.2 與特定事件相關(guān)的腦電圖記錄

事件相關(guān)電位（event-related potential,ERP）的成分主要包括：P1、Nl、P300、N400、失匹配陰性波（mismatch negativity,MMN）等。而在臨床上，以P300 應(yīng)用最多。MONTOYA 等［22］發(fā)現(xiàn)P300 潛伏期可以客觀地區(qū)分健康受試者和神經(jīng)認知障礙患者，而P300 對數(shù)轉(zhuǎn)換分量的振幅在評估健康、輕度認知障礙、重度認知障礙的水平之間有著顯著的辨別力。MMN 被視為一種負位移，它是一種差異波，它反映的是大腦對刺激的自動處理過程，不管測試者是清醒狀態(tài)還是昏迷狀態(tài)，都可以誘發(fā)出MMN。盡管對于特定的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，MMN 的改變無特異性，但MMN 可以作為疾病診斷的補充依據(jù)，為疾病進展提供相應(yīng)的依據(jù)［23］。值得注意的是外界刺激可能會導(dǎo)致AD 患者焦慮和沮喪情緒的增加。

4 總結(jié)與展望

阿爾茨海默病是一種復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，被認為是癡呆的主要原因，其特征是淀粉樣肽和磷酸化蛋白的積累和聚集，以及癡呆、神經(jīng)元丟失和腦萎縮。盡管進行了數(shù)十年的研究，但目前仍沒有發(fā)現(xiàn)一種藥物或方法能從根本上治愈阿爾茨海默病。因此，目前AD 的治療仍以減輕病情和延緩病情進展為原則。此外，阿爾茨海默病患者的認知和記憶喪失與腦電圖疾病之間的確切關(guān)系仍然很大程度上未知。了解EEG 如何幫助區(qū)分MCI 和AD 的各個階段以及AD 和其他癡呆癥也很重要。根據(jù)記錄情況，EEG 信號可以或多或少區(qū)分MCI 和AD。未來，在阿爾茨海默病的臨床研究中評估腦電圖也很重要，可以密切監(jiān)測疾病的發(fā)展；這些研究可能有助于我們將腦電圖異常與AD 神經(jīng)病理學聯(lián)系起來，另一個有進行的研究方向是采用EEG 評估各種改善認知功能治療對AD的影響。