血尿酸、胱抑素C、纖維蛋白原與原發(fā)性腎病綜合征伴高膽固醇血癥的關(guān)系研究

李萌，王紅梅

（錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院 檢驗科，遼寧 錦州 121000）

原發(fā)性腎病綜合征（primary nephrotic syndrome,PNS）是腎內(nèi)科常見的慢性疾病，極易反復發(fā)作，引起腎功能減退和一系列代謝性、內(nèi)分泌疾?。?］。PNS 在臨床上以大量蛋白尿，低白蛋白血癥為主要臨床表現(xiàn)，可伴有水腫和高膽固醇（TC）血癥［2］。高TC 血癥作為PNS 的主要并發(fā)癥之一，與機體代謝、內(nèi)分泌功能紊亂或其他系統(tǒng)疾病密切相關(guān)。1982 年MOORHEAD 等提出“脂質(zhì)代謝紊亂腎毒性學說”概念，高TC 血癥與PNS 的關(guān)系及預后受到學者們的密切關(guān)注［3-4］。流行病學資料表明，PNS 患者發(fā)生高TC 血癥的概率正逐步上升為70% 以上［5］。PNS 患者發(fā)生高TC血癥易誘發(fā)多種全身性代謝紊亂，激素耐藥性增強，并且單一降血脂藥物難以有效控制高TC 血癥，影響內(nèi)科治療及整體預后。因此，從代謝性治療的角度，預防性控制TC 升高是改善PNS 預后的有效手段。本文旨在探索PNS 患者發(fā)生高TC血癥的實驗室指標/風險因素，從而針對可能出現(xiàn)TC 升高的高危患者予以個體化的臨床監(jiān)測和內(nèi)科干預，延緩高TC 血癥的發(fā)生，改善PNS 的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020 年1 月至2020 年12 月期間于錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科住院，經(jīng)腎活檢確診為PNS 患者170 例。其中男112 例，女58 例；平均年齡（52.62±14.58）歲。排除標準：①過敏性紫癜性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性腎病綜合征；②原發(fā)性高脂血癥、家族遺傳性高TC 血癥、糖尿病、甲狀腺功能減退、肝臟疾病、惡性腫瘤、近3 個月服用降脂藥物、血脂資料不完善的患者；③急性應激、感染、慢性全身性炎癥疾病；④妊娠、哺乳期婦女；⑤有暴飲暴食等不良飲食習慣；⑥不能清楚表達既往病史。本研究通過錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，所有研究對象均知情同意。

1.2 臨床資料

收集研究對象的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重、高血壓病史、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等。所有入選患者入院后，空腹8～10 h 采集靜脈血測定血尿酸（SUA）、胱抑素C（Cys-C）、纖維蛋白原（Fib）、血脂、腎功、肝功等實驗室指標。

1.3 高TC 血癥的診斷標準及分組

根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》提出的高TC 血癥診斷標準［6］（血清TC≥5.18 mmol/L 且血清三酰甘油（TG）＜1.7 mmol/L）將病例進行如下分組：血清TC＜5.18 mmol/L 且血清TG＜1.7 mmol/L的患者為對照組；血清TC≥5.18 mmol/L 且血清TG＜1.7 mmol/L 的患者為實驗組。實驗組再根據(jù)TC升高程度分為輕度升高組（TC 5.18～6.19 mmol/L）、顯著升高組（TC≥6.19 mmol/L）。

1.4 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，呈偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位間距M（QR）表示。組間比較采用方差分析，滿足方差齊性的連續(xù)性變量采用單因素方差分析，方差不齊的連續(xù)性變量采用Kruskal-Wallis H 檢驗，分類變量采用χ2檢驗。兩指標之間的相關(guān)性采用pearson 回歸分析。PNS 患者發(fā)生高TC 血癥的危險因素指標采用Logistic 回歸分析，回歸系數(shù)用優(yōu)勢比（）值和95% 可信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般資料比較

基線特征方面，對照組與高TC 血癥各亞組的BMI 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但高TC血癥亞組間BMI 比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在性別、年齡、高血壓病史對比方面，對照組與高TC 血癥組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 各組患者一般資料比較

2.2 各組患者臨床資料比較

高TC 血癥組患者入院后首次SUA、Cys-C、Fib 水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；TC 顯著升高組SUA、Cys-C、Fib 水平明顯高于輕度升高組，且隨著TC 水平愈高，三者指標水平亦越高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。高TC 血癥組與對照組間的24 h 尿蛋白（PRO）和白蛋白（ALB）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2、圖1。

圖1 各組SUA、Cys-C、Fib 水平比較

表2 各組患者臨床資料比較

2.3 PNS 高TC 血癥患者中SUA、Cys-C、Fib與TC 相關(guān)性分析

Pearson 相關(guān)性分析顯示，SUA 水平與TC 呈正相關(guān)（r=0.481,P＜0.001），Cys-C 水平與TC 呈正相關(guān)（r=0.385,P＜0.001），F(xiàn)ib 水平與TC 呈正相關(guān)（r=0.396,P＜0.001）。見圖2。

圖2 SUA、Cys-C、Fib 與TC 相關(guān)性

2.4 Logistic 回歸分析PNS 發(fā)生高脂血癥的影響因素

將經(jīng)單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的變量納入到二元多因素Logistic 回歸模型進行分析，考慮變量之間的共線性，將PNS 患者是否并發(fā)高TC血癥作為因變量，將BMI、SUA、Cys-C、Fib 作為自變量，結(jié)果顯示BMI，SUA，Cys-C，F(xiàn)ib 是PNS并發(fā)高脂血癥的危險因素，提示PNS 患者BMI 每升高1 kg/m2，患高TC 血癥的風險增加26.4%；SUA 每升高1 μmol/L，發(fā)生高TC 血癥的風險增加0.022 倍；SUA、Cys-C、每升高1 mg/L，患高TC血癥的風險增加1.319 倍；纖維蛋白原每升高1 g/L，合并高TC 血癥的風險增加43.6%。見表3。

表3 合并高TC 血癥相關(guān)危險因素logistic 回歸分析

3 討論

PNS 是最常見的腎臟慢性疾病之一，而PNS并發(fā)高TC 血癥通常提示患者出現(xiàn)內(nèi)分泌、代謝紊亂，內(nèi)科控制效果不佳，治療周期和費用明顯差于血脂正?；颊?。本文通過研究臨床炎性相關(guān)指標與PNS 并發(fā)高TC 血癥的關(guān)系，得出其獨立危險因素，從而在PNS 患者并未出現(xiàn)血脂代謝紊亂的進展過程中，早期預防性控制血脂水平，有利于改善PNS 預后，降低代謝性并發(fā)癥發(fā)生率。目前PNS 并發(fā)高TC 血癥的發(fā)病率逐年上升［5］，而高TC 血癥又是PNS 誘發(fā)全身代謝性紊亂的重要特征之一［7］，因此針對高TC 血癥內(nèi)科治療效果不佳，會延長患者治療周期，更可能危及生命。

PNS 患者腎小球通透性增加，表現(xiàn)為大量蛋白尿，血漿白蛋白降低，導致血漿膠體滲透壓下降，刺激肝臟代償性合成大量分子量較大的脂蛋白，不易從腎臟排出，導致高脂血癥的發(fā)生［8-9］。有研究表明，在PNS 并發(fā)高脂血癥患者中，以TC升高為主［10］。只有把握影響PNS 患者TC 升高的獨立危險因素，才能在PNS 患者治療過程中做到有的放矢，進一步延緩高脂血癥和各類代謝性并發(fā)癥的發(fā)生，改善整體治療預后。本次研究結(jié)果表明，SUA、Cys-C、Fib 是PNS 并發(fā)高TC 血癥的獨立危險因素，通過上述風險指標，把握血脂正常的PNS 患者脂代謝發(fā)展趨勢，對可疑患者提前予以預防性監(jiān)測和針對性降脂治療，改善PNS 的治療效果，起到防微杜漸的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者BMI 升高，TC 水平亦升高；而性別，年齡，高血壓與TC 無相關(guān)性，但有研究表明男性、有高血壓病史的PNS 患者血脂更高，與本文結(jié)論相悖［11］，主要是由于入組人群沒有進一步細化高血壓患者血壓控制情況及患高血壓時間和嚴重程度，而關(guān)于性別與其疾病之間是否有更密切的聯(lián)系還需要進一步的分析和研究。

SUA、Cys-C 及Fib 是三種臨床上常見的化驗指標，目前國內(nèi)外對其三者聯(lián)合在預測原發(fā)性腎病綜合征伴高脂血癥的應用中的研究較少。但多項研究表明，SUA、Cys-C 及Fib 分別與腎病綜合癥患者并發(fā)高脂血癥的發(fā)生有著緊密的聯(lián)系。有研究表明［12］，腎病綜合征組Cys-C 濃度與SUA 水平呈中度正相關(guān)（r=0.429，P=0.009），考慮原因可能為：游離的尿酸在未變成尿酸結(jié)晶前，可以誘發(fā)腎血管平滑肌內(nèi)皮細胞，腎血管產(chǎn)生收縮作用，從而對腎血流的調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響，使得腎小球濾過率下降，腎功能的惡化會進一步導致脂質(zhì)代謝紊亂，因此二者可聯(lián)合作為臨床評估PNS 伴高TC 血癥的可靠指標。目前PNS 多以膜性腎病為主，F(xiàn)ib 作為膜性腎病預測腎臟血栓的常用指標是否與上述兩種炎癥介質(zhì)有著潛移默化的聯(lián)系暫不可知，但國內(nèi)有研究表明［13］，纖維蛋白原是腎病綜合征合并高TC 血癥的獨立危險因素。隨著Fib水平的升高，進一步損傷血管內(nèi)皮細胞、系膜細胞、腎小球上皮細胞、腎小管間質(zhì)細胞，促進一系列炎癥因子升高。血液中炎癥因子的大量釋放損傷血管內(nèi)皮，使肝臟LDL 受體基因表達增加，導致高TC 血癥的發(fā)生［14］。本次研究就是圍繞SUA、Cys-C、Fib 三個炎性指標展開。

本研究發(fā)現(xiàn)SUA 升高使PNS 患者發(fā)生高TC血癥的概率升高，且隨著SUA 值越高，TC 水平越高，病情越嚴重。國外研究表明，SUA 濃度與TC呈正相關(guān)。SUA 每升高60 μmol/L，血清TC 升高0.05 mmol/L［15］。CORELLA 等［16］在研究時發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與高TC 血癥顯著相關(guān)。日本沖繩島的一項樣本量為9 914 人橫斷面調(diào)查研究也顯示了高尿酸血癥患者較尿酸正常者發(fā)生高TC 血癥的危險性增加1.16 倍。另外CARDONA 等［17］對高尿酸血癥患者進行2 周低尿酸鹽飲食實驗研究，結(jié)果也證實了血漿中TC、SUA 以及尿酸清除率、24 h 尿酸排泄量等指標均明顯下降，從另一方面說明了高尿酸血癥與TC 的相關(guān)性。國內(nèi)［18］的研究也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥脂代謝異常的發(fā)生率較正常SUA 者明顯增高，兩組間TC 比較有顯著差異，直線相關(guān)分析也支持高尿酸血癥與TC 間成正相關(guān)。本研究再次證明上述正確性，也反映了SUA 可以作為PNS伴高TC 血癥的獨立危險因素，在PNS 血脂正?；颊咧邪l(fā)現(xiàn)SUA 升高，高度提示PNS 患高TC 血癥風險率增高，應及時對癥治療，避免高TC 血癥的發(fā)生，保護患者腎功能。

本研究顯示Cys-C 是PNS 患者發(fā)生高TC 血癥的獨立危險因素，國內(nèi)有相關(guān)研究表明［19］，隨著腎病綜合征疾病嚴重程度的加重，血脂代謝發(fā)生明顯紊亂，且Cys-C 與脂蛋白a 和LDL-C 均呈正相關(guān)，同時隨著TC 升高，Cys-C 的基因發(fā)生表達失衡，進一步導致血脂紊亂。高TC 血癥中的Cys-C明顯高于健康人，是其發(fā)病的獨立危險因素。相關(guān)文獻表明［20］脂肪組織和胱抑素的關(guān)系很密切，前脂肪細胞能夠釋放與表達SUA、Cys-C、，在人體網(wǎng)膜組織和皮下脂肪組織中SUA、Cys-C、的表達也比較高。SUA、Cys-C、是脂肪分泌相關(guān)因子，抑制組織蛋白酶，升高血清中的SUA、Cys-C、水平，誘發(fā)脂肪相關(guān)疾病的發(fā)生，影響脂肪功能。在楊文秀等［21］的研究中，也證實高TC 患者Cys-C的表達水平明顯升高，且與疾病嚴重程度密切相關(guān)。這都與本次研究結(jié)論相吻合。通過動態(tài)監(jiān)測Cys-C 水平的變化，從側(cè)面反映PNS 患高TC 血癥的風險率，提前予以干預性治療，改善患者預后。

本次研究還發(fā)現(xiàn)了Fib 是PNS 并發(fā)高TC 血癥的獨立危險因素，與TC 的程度成正相關(guān)。Fib 由肝臟合成，作為常見的凝血指標，含量異常可導致凝血障礙，也可促進腎小球內(nèi)微血栓形成，并且加速腎小球病變［22］，加重蛋白尿，低白蛋白血癥，同時對炎癥反應、組織修復發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用。研究表明PNS 患者漿成分改變導致膠體滲透壓下降，刺激脂蛋、Fib 等分蛋合成增加，從導致高脂血癥。此外有研究表明，F(xiàn)ib 濃度與TC 有明顯正相關(guān)［23］，因此Fib 在臨床上不僅可以作為凝血指標預測患者血栓發(fā)生，同樣也可以作為PNS 患者發(fā)生高脂血癥的預測指標，當該指標升高時，高度提示PNS 患者有患高TC 血癥的風險升高，應予以干預治療，避免不良反應的發(fā)生。但本研究也存在一定的局限性，如研究樣本量相對較少，觀察指標有限；其次，本研究為回顧性研究，有必要進行大規(guī)模的前瞻性研究。

綜上所述，SUA、Cys-C、Fib 水平升高是PNS發(fā)生高TC 血癥的獨立危險因素。實驗組SUA、Cys-C、Fib 的水平顯著高于對照組，三者水平越高，TC 值越高，且均與TC 呈正相關(guān)。因此臨床上動態(tài)監(jiān)測三個指標水平的變化，針對可能發(fā)生TC 升高的高危患者予以個體化內(nèi)科干預，進而提升生存質(zhì)量并改善患者的整體預后。