基于HIS系統(tǒng)的臨床試驗醫(yī)院信息化整合系統(tǒng)（CTHMS）的創(chuàng)建及應用*

朱瑞芳 黃立峰

蘇州科技城醫(yī)院藥學部 江蘇 蘇州 215153

引言

國務院《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）以及中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，均提出鼓勵研究和創(chuàng)制新藥[1-2]。截至2020年11月份，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站已有11966項新藥臨床試驗登記（2012-2020年），其中2017年至今為藥品研發(fā)的高峰（占總量的70%）。此外，有39263項臨床研究也在中國臨床試驗注冊網(wǎng)站注冊（2010-2020年），其中研究者發(fā)起的臨床研究（Investigator Initiated Clinical Trial，IIT）占了絕大多數(shù)。隨著一系列改革措施推進落實，藥物研發(fā)快速發(fā)展，新藥加速上市，同時對藥物研發(fā)工作的質量和效率提出了更高的要求。自2015年7月22日原國家食藥總局發(fā)布2015年第117號公告以來，國家始終貫徹執(zhí)行“最嚴謹?shù)臉藴?、最嚴格的監(jiān)管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”，來保證臨床試驗的質量[3-4]。面對注冊類臨床試驗（多為制藥企業(yè)發(fā)起，Industry-sponsored Clinical Trial，IST）的蓬勃發(fā)展，IIT研究目前尚缺乏明確的相關法規(guī)和成熟的管理模式，如何在試驗數(shù)量激增的情況下保障試驗的質量為目前面臨的重大挑戰(zhàn)[5-6]。

21世紀是信息化高速發(fā)展的時代，信息化進程突飛猛進。傳統(tǒng)的紙質記錄在內容的完整性、規(guī)范性以及原始資料的可溯源性方面存在諸多問題。此外，臨床試驗數(shù)量急劇上升，臨床試驗效率低，試驗數(shù)據(jù)質量保證難等問題日益突出[7]?；诖耍Y合當下臨床試驗面臨的困境，多家醫(yī)院就藥物臨床試驗信息化管理模式進行了初步探索[8-12]。此外，2020年4月23日由國家藥品監(jiān)督管理局頒布的《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》（GCP）（2020年第57號）自7月1日起施行，尤其對臨床試驗信息化系統(tǒng)的管理模式提出明確要求，即“臨床試驗機構的信息化系統(tǒng)具備建立臨床試驗電子病歷條件時，研究者應當首選使用，并要求保障所采集的源數(shù)據(jù)可以溯源”[13]，臨床試驗信息化管理系統(tǒng)的運用已是大勢所趨，勢在必行[14]。

基于此，本機構擬依托醫(yī)院His系統(tǒng)，通過整合項目運行及管理過程，設計研發(fā)一套完整的臨床試驗信息系統(tǒng)，即臨床試驗醫(yī)院信息化整合系統(tǒng)（Clinical Trial Management System of Hospital，CTHMS），同時提高臨床試驗的質量和效率。現(xiàn)對本院CTHMS信息系統(tǒng)開發(fā)過程的難點及運行現(xiàn)狀進行介紹。

1 CTHMS系統(tǒng)流程

1.1 項目準備階段

1.1.1 試驗開展前項目信息維護。試驗開始前，由授權的機構辦工作人員根據(jù)具體的試驗項目維護試驗的基本信息，如立項科室、項目負責人、方案名稱、試驗分期、試驗參與方、倫理審批情況等，同時根據(jù)需要可對付款記錄、項目參與者進行維護。立項完成后可查詢、修改或導出。

1.1.2 研究人員權限管理。臨床試驗不同于普通的患者就診，它對整個臨床試驗過程的規(guī)范性、試驗數(shù)據(jù)的完整性、數(shù)據(jù)記錄的及時性以及數(shù)據(jù)的可溯源性、受試者的權益和安全的保護具有嚴格的要求?；诖?，根據(jù)臨床試驗受試者授權分工表，分別為研究醫(yī)生、研究護士等不同角色開通對應臨床試驗的系統(tǒng)權限，同時對操作過程進行培訓。

1.1.3 試驗用藥品管理。本試驗機構設立獨立的GCP藥房，主要功能是對試驗用藥品進行集中化管理，這也是目前使用較為廣泛的一種模式，并配備有專門的藥師負責試驗用藥品全流程的管理，包括接收、驗收、His系統(tǒng)登記入庫、效期等信息維護、藥品的發(fā)放、回收、退還等全過程的信息化管理。授權藥師在試驗開始前負責將試驗用藥品登記入庫，并按照法規(guī)要求，單獨、上鎖、分區(qū)存放。

1.1.4 電子病歷記錄。在新版GCP背景下，紙質研究病歷不再優(yōu)先提供。為保證試驗過程中所采集的信息滿足試驗方案和申辦方的要求，機構辦設計了病程記錄模板，在信息科的協(xié)助下在門診和住院系統(tǒng)里面均導入知情同意、篩選、隨機化入組、隨訪、不良事件記錄、試驗完成等各個階段需要收集的信息，并在試驗開始前根據(jù)具體項目的不同調用不同的模板，以方便研究者記錄足夠完整的試驗數(shù)據(jù)，提高方案的依從性和研究者的積極性。

1.2 試驗運行階段

CTHMS系統(tǒng)是基于本院His系統(tǒng)構建。臨床試驗受試者的篩選、隨訪過程與患者的正常就診過程類似，包括掛號、醫(yī)囑開具、病程記錄等，便于研究者熟悉工作界面、掌握工作流程。研究者對受試者的診斷和治療花費的時間同正常臨床工作相似。不同之處在于，研究者首先需要對患者進行充分的知情同意，在獲得患者的自愿同意并簽署紙質知情同意書后方可將受試者加入臨床試驗項目，同時給予篩選號，維護知情同意日期。GCP免費掛號實現(xiàn)后，即可從“臨床試驗受試者列表”中查詢到此受試者，由此處進入門診醫(yī)生工作站即可開具免費檢驗檢查、試驗用藥品等，運行過程如圖1所示。

圖1 藥物臨床試驗醫(yī)院信息化整合系統(tǒng)（CTHMS）流程

1.2.1 醫(yī)囑開具。授權醫(yī)生通過“藥物臨床試驗門診”進入醫(yī)生工作站，點擊“臨床試驗受試者列表”選擇相應的受試者即可開具藥品醫(yī)囑至GCP藥房，打印電子專用處方后即可由授權的研究護士或醫(yī)生進行試驗用藥品的領取，避免了紙質處方字跡不清、書寫錯誤、不可溯源等問題；類似地，本系統(tǒng)與LIS和PACS對接，根據(jù)試驗方案要求做的免費檢查項目，如血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心電圖、CT等，授權醫(yī)生可通過“臨床試驗受試者列表”選擇相應的受試者來開具相應的檢驗檢查，方便研究者進行報告的查詢和判讀，如圖2所示。

圖2 免費醫(yī)囑開具

1.2.2 病程記錄。根據(jù)試驗方案的要求，定期對受試者進行跟蹤隨訪并根據(jù)具體項目的模板在門診或住院電子病歷中詳細記錄，以盡量減少記錄不全等導致真實性、方案偏離情況的發(fā)生。

1.2.3 臨床試驗費用查詢。針對試驗項目涉及的科研醫(yī)囑及費用，可以通過臨床藥理模塊的“綜合查詢”功能來實現(xiàn)。它可以對一定時間內某個項目的醫(yī)囑和費用進行查詢和導出，過程簡單，便于費用結算。

2 開發(fā)要點

2.1 系統(tǒng)開發(fā)的可行性評估

經(jīng)與信息科溝通協(xié)商，現(xiàn)行的臨床試驗信息系統(tǒng)以本院His系統(tǒng)為基礎，增加“臨床藥理”模塊，共用LIS和PACS系統(tǒng)，開發(fā)周期和成本大大降低，可操作性強，得到研究者的普遍接受及認可。

2.2 信息系統(tǒng)的穩(wěn)定性和安全性

在臨床試驗信息化管理的過程中，網(wǎng)絡的穩(wěn)定性與受試者的安全性及隱私保護應為首先考慮。本信息系統(tǒng)將“臨床藥理”模塊嵌入醫(yī)院His內部，依托于醫(yī)院內部安全穩(wěn)定的工作網(wǎng)絡及應急系統(tǒng)，發(fā)生故障的概率低，具有強大的系統(tǒng)適用性。

3 臨床試驗信息系統(tǒng)的優(yōu)勢

3.1 提高機構項目管理效率

機構管理員可以通過授權來查詢項目的進展情況，對受試者的診療和病史、檢驗檢查、藥品發(fā)放、使用情況等進行實時跟蹤，無須穿梭于各個科室之間，顯著提高了以查閱紙質病歷進行原始數(shù)據(jù)檢查的工作模式，提高了項目質控的效率。

3.2 提高數(shù)據(jù)的可溯源性和可靠性

新版GCP明確規(guī)定，以患者為受試者的臨床試驗，相關的醫(yī)療記錄應當載入門診或住院病歷系統(tǒng)，相應的計算機化系統(tǒng)應具有完善的權限管理和稽查軌跡，可以追溯至記錄的創(chuàng)建者或修改者，保障采集的源數(shù)據(jù)可以溯源[14]。本系統(tǒng)依托于醫(yī)院His，可以很好地保留修改軌跡，同時系統(tǒng)與LIS和PACS對接，也可以及時在線查詢報告及其結果的溯源。

4 后續(xù)改進及展望

本院于2019年開始臨床試驗信息系統(tǒng)建設，目前已經(jīng)運行過生物等效性試驗1項，III、IV期臨床試驗項目4項。系統(tǒng)運行至今比較穩(wěn)定，開發(fā)難度小，費用和耗時均較低，有利于該模式在其他機構的推廣應用。但仍有一些問題有待持續(xù)改進，如臨床試驗醫(yī)囑費用結算的統(tǒng)計節(jié)點不應是開立醫(yī)囑，而應該是實際發(fā)生的醫(yī)囑來統(tǒng)計和計費。

近年來，由于國家政策的大力支持，鼓勵創(chuàng)新藥的研發(fā)，IST的數(shù)量快速增加，研究者作為發(fā)起人的臨床研究也越來越多，后者通常是制藥公司發(fā)起的研究未涉及的領域，如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新的適應證[15]。經(jīng)過較長時間的探索，國外對此監(jiān)管比較成熟的是哈佛醫(yī)學院DF/HCC臨床研究管理模式，從臨床研究設計、審評、啟動、實施，到最終結題，DF/HCC已建立了一套比較完備的制度和流程來保障研究項目的順利實施，并保證試驗的質量[16-18]。此外，我國目前IIT結果也可為新藥注冊上市提供支持性證據(jù)，具體可參考2020年由國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》[19]。2012年頒布的《腫瘤藥物增加新適應證技術指導原則》中也明確指出，滿足一定要求的高質量的IIT結果也可以作為支持批準增加新適應證的重要參考[21]。電子化與數(shù)字化臨床試驗管理系統(tǒng)的開發(fā)在提高注冊類新藥試驗效率的同時，也必將助力IIT研究的監(jiān)管和質量的提高。

目前已有不少機構探索了臨床試驗管理系統(tǒng)（clinical trial management system，CTMS）的開發(fā)及應用，涵蓋項目從立項、倫理審批、項目啟動、過程跟蹤和質量控制及結題的全流程質量監(jiān)督、管理和反饋體系，包括與LIS和PACS系統(tǒng)對接，EDC數(shù)據(jù)的獲取等，但多是借助第三方系統(tǒng)來進行與本院His、LIS及PACS系統(tǒng)的對接，且部分數(shù)據(jù)由系統(tǒng)開發(fā)商持有[5,9,15]。由此，可能帶來受試者醫(yī)療數(shù)據(jù)及個人隱私的泄露，數(shù)據(jù)與受試者信息的安全性保障存在較大風險，對計算機化系統(tǒng)的驗證要求較高。本院目前已構建的信息化系統(tǒng)基于His系統(tǒng)，將機構立項管理、研究者診療、受試者管理、試驗用藥品管理、免費檢驗檢查開具及費用統(tǒng)計、試驗相關數(shù)據(jù)以及研究病歷等整合在一起，稱為臨床試驗醫(yī)院信息化整合系統(tǒng)，即CTHMS。該CTHMS系統(tǒng)的優(yōu)勢在于依托于本院內部His系統(tǒng)，試驗項目以及受試者診療相關的信息均不涉及外部接口，具有較高的安全性和保密性，且計算機化系統(tǒng)經(jīng)過驗證，具有修改軌跡，在滿足監(jiān)管部門對于試驗數(shù)據(jù)溯源要求的同時，提高了試驗的管理效率和花費的時間成本，同時提高試驗的準確性，避免了紙質化流程的煩瑣步驟，降低保存及溯源的難度。目前本CTHMS系統(tǒng)的應用主要為IST研究，考慮到當前及未來IIT研究的監(jiān)管需要，未來會在本院His系統(tǒng)的基礎上根據(jù)研究方案的設計選擇性捕獲相關的試驗數(shù)據(jù)，如EDC數(shù)據(jù)等，一方面減少IIT項目研究者的工作壓力，提高其積極性，同時產(chǎn)生高質量的試驗數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學以及增加藥品新的適應證等提供可靠依據(jù)。同時，將聯(lián)合信息科、財務處、科研處等多部門，實現(xiàn)IIT及IST項目運行以及項目監(jiān)管的全流程電子化管理平臺，同時借助本院內部硬件和軟件設計的優(yōu)勢來保證其具有足夠的安全性，減少外部接口帶來的風險，進一步提高受試者醫(yī)療信息的安全性以及提高整個臨床研究的質量。

新版GCP要求電子病歷及原始數(shù)據(jù)可溯源，IIT研究數(shù)量日益增多，研究質量越來越得到重視，再加上重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生時急需快速開展高質量的臨床研究這一緊急情況，借助信息化的手段實現(xiàn)臨床試驗醫(yī)院信息化管理勢在必行。未來迫切需要建立一套完整、高效、規(guī)范化及安全性保障的臨床試驗信息化管理平臺來助力新藥及IIT臨床研究的順利開展，使得高質量的研究成果更快更好地惠及臨床。