五十余項(xiàng)中國原創(chuàng)抗腫瘤研究成果登上國際舞臺(tái)

文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

秦叔逵教授介紹臨床研究進(jìn)展

一年一度的全球腫瘤學(xué)盛會(huì)——美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)于美國芝加哥時(shí)間2022年6月3日正式拉開帷幕。ASCO年會(huì)是世界上規(guī)模最大、學(xué)術(shù)水平最高、最具權(quán)威的臨床腫瘤學(xué)會(huì)議，致力于癌癥預(yù)防、治療和改善患者管理，以展示國際腫瘤基礎(chǔ)研究和臨床最新研究進(jìn)展為特點(diǎn)。近年來，中國在臨床研究腫瘤領(lǐng)域快速成長，在本屆ASCO年會(huì)上共有50 余項(xiàng)由中國學(xué)者領(lǐng)銜或參與的研究被收錄，涵蓋了肺癌、黑色素瘤、血液腫瘤、前列腺癌等高發(fā)癌種，這些中國原創(chuàng)抗腫瘤研究成果與進(jìn)展，彰顯中國在國際抗癌領(lǐng)域中正發(fā)揮著越來越重要的作用。

黑色素瘤免疫治療取得突破

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授團(tuán)隊(duì)有共10 項(xiàng)研究入選2022 ASCO年會(huì)，其中一項(xiàng)關(guān)于肢端黑色素瘤免疫三聯(lián)療法的研究獲得重大突破并入選ASCO 口頭報(bào)告，該研究首次給出了全世界肢端黑色素瘤領(lǐng)域治療有效率最高的數(shù)據(jù)，在業(yè)界引起了較大的反響和轟動(dòng)。

郭軍教授介紹說，對(duì)于皮膚黑色素瘤來說，經(jīng)過國外同道的不懈努力，一線治療有效率已經(jīng)能夠達(dá)到60%～70%。但是肢端黑色素瘤的治療一直都是世界難題，目前有靶向治療、免疫治療以及最早時(shí)期的化療等多種方案可以選擇，化療有效率約為3%，PD-1 單抗有效率約為15%，由于肢端黑色素瘤BRAF 突變發(fā)生率很低，因此，靶向治療在肢端黑色素瘤的治療效果并不理想，多年來國際上一直期盼著肢端黑色素瘤能有一個(gè)有效的解決方案。

郭軍教授介紹，研究人員采用替莫唑胺+阿帕替尼+PD-1 單抗三藥聯(lián)合方案，一線治療肢端黑色素瘤達(dá)到了空前的67%的高有效率，取得了十分令人鼓舞的結(jié)果。既往針對(duì)肢端黑色素瘤所有的研究的治療有效率都沒有超過20%，即使再加入CTLA-4 抑制劑有效率最高也只能達(dá)到30%。我國這一研究的PFS 達(dá)到了驚人的18.4 個(gè)月，而既往PD-1 單抗的PFS 為3 個(gè)月左右，化療方案的PFS 僅1.5 個(gè)月。研究顯示，經(jīng)過聯(lián)合方案的有效治療，48 例患者中有1 例達(dá)到了完全緩解（CR），5 例患者經(jīng)過治療由不可切除變?yōu)榭汕谐?，達(dá)到了臨床無瘤狀態(tài)，中國人做出的這一貢獻(xiàn)將有望改寫肢端黑色素瘤診療國際指南。

郭軍教授介紹，LAG-3 是免疫治療新靶點(diǎn)，靶向LAG-3 藥物也是從黑色素瘤率先開始取得突破的。“LAG-3 聯(lián)合PD-1”的有效率與“CTL-4 聯(lián)合PD-1”基本相差不多，但是副作用明顯減少。所以，在黑色素瘤領(lǐng)域有 “LAG-3 聯(lián)合PD-1”取代“CTL-4 聯(lián)合PD-1”的趨勢。2022 ASCO年會(huì)上我們團(tuán)隊(duì)公布的研究也取得了相當(dāng)好的結(jié)果，在肢端黑色瘤中有效率達(dá)到27%，雙免疫聯(lián)合的有效率是單藥有效率一倍。未來，雙免疫聯(lián)合治療仍有治療地位，例如一線治療失敗后雙免疫聯(lián)合治療依然是很好的治療選擇。

郭軍教授說，研究團(tuán)隊(duì)長期關(guān)注黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移問題。中國人群發(fā)生黑色素瘤以肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤為主，特別是黏膜黑色素瘤，而直腸、陰道黏膜黑色素瘤特別容易出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，總體來看與美國相比中國黑色素瘤患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率要高得多。黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移患者一般來說大概只能生存4 個(gè)月，基本上很難超過4 個(gè)月，因此，黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的治療也一直是中國學(xué)者非常關(guān)心的問題之一。2022 ASCO年會(huì)上我們報(bào)道了一項(xiàng)研究進(jìn)展，研究中我們采用了瘤體內(nèi)注射溶瘤病毒聯(lián)合PD-1 療法，這也是國際上首次出現(xiàn)的一種研究設(shè)計(jì)和治療模式。溶瘤病毒肝瘤體內(nèi)注射后能促使腫瘤抗原釋放，改善腫瘤微環(huán)境，從而使PD-1 單抗能更好地發(fā)揮作用。研究結(jié)果顯示，“溶瘤病毒+PD-1 單抗” 對(duì)黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移的控制可達(dá)到52%，可以說是非常高了。而傳統(tǒng)的對(duì)于黑色素瘤肝轉(zhuǎn)移基本沒有很好的治療方法，通過介入化療栓塞術(shù)（TACE）治療只有20%的疾病控制率，現(xiàn)在通過新型療法可達(dá)到50%以上，且1年的生存率可達(dá)到92%，這是一個(gè)非常令人鼓舞的研究結(jié)果。免疫聯(lián)合化療提高肺癌患者生存獲益

PD-L1 單抗已被批準(zhǔn)可以與化療聯(lián)合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療，但目前仍不清楚PD-1 抑制劑聯(lián)合化療能否給患者帶來生存獲益。全球Leading PI、吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授在2022 ASCO年會(huì)上口頭報(bào)告了PD-1 抑制劑對(duì)比安慰劑分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，一線治療ESSCLC 的國際多中心Ⅲ期ASTRUM-005 研 究（NCT04063163）的中期數(shù)據(jù)，該研究是一項(xiàng)國際、隨機(jī)、雙盲、多中心研究，研究者首次在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中證實(shí)PD-1抑制劑聯(lián)合化療給ES-SCLC 帶來了顯著的總生存（OS）獲益。

程穎教授介紹，小細(xì)胞肺癌（SCLC）是一類生物學(xué)行為惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、預(yù)后差的腫瘤，在肺癌中約占15%，目前SCLC 的5年OS 率不到7%。肺癌在全球和中國都是最常見的癌癥之一，患者基數(shù)龐大，SCLC 患者數(shù)量也不容小覷，疾病負(fù)擔(dān)沉重。多達(dá)三分之二的SCLC 患者為ESSCLC，過去三十余年間EP/EC 方案（依托泊苷+鉑類） 一直是ESSCLC 一線治療的標(biāo)準(zhǔn)，既往已有兩種PD-L1 抑制劑獲批聯(lián)合EP/EC 方案用于ES-SCLC 一線治療，但OS 延長幅度僅為2 個(gè)月左右。此前，PD-1 抑制劑在該領(lǐng)域的探索尚未獲得陽性結(jié)果。

Serplulimab 是我國自主研發(fā)的PD-1 抑制劑，在前期研究中展現(xiàn)出了較好的抗腫瘤活性和可控的安全性。鑒于ES-SCLC 患者尚存在巨大的未被滿足的治療需求，基于Serplulimab 可期的潛力，2019年ASTRUM-005 研究應(yīng)運(yùn)而生，旨在期望打破ES-SCLC 一線治療困局，探索更為有效的免疫治療方案，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。研究歷時(shí)兩年多，2021年12月獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)（IDMC）進(jìn)行的第一次ASTRUM-005 研究預(yù)設(shè)中期分析結(jié)果顯示，Serplulimab 聯(lián)合化療對(duì)比單純標(biāo)準(zhǔn)化療顯示出明顯的OS 改善，達(dá)到了預(yù)設(shè)的優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)且安全性良好，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

程穎教授介紹說，ASTRUM-005 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，來自6 個(gè)國家的114 家中心共同參與，入組了585 例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的未接受過系統(tǒng)治療的ES-SCLC 患者。按2:1 比例隨機(jī)分組至Serplulimab聯(lián)合卡鉑+依托泊苷（EC 方案）組和安慰劑聯(lián)合EC 方案組，接受相應(yīng)的一線治療，4 個(gè)周期后進(jìn)入維持治療階段。兩組分別采用Serplulimab 單藥和安慰劑，直至疾病進(jìn)展（PD）或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。主要終點(diǎn)為OS；次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和安全性等。

結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Serplulimab 組的中位OS 顯著延長。截至2021年10月22日，中位隨訪12.3 個(gè)月。在主要終點(diǎn)結(jié)果中，Serplulimab 聯(lián)合組與化療組OS 曲線早期持續(xù)分離，且前者優(yōu)勢幅度隨時(shí)間推移明顯增加，中位OS 較化療組顯著延長了4.5 個(gè)月，為15.4 個(gè)月對(duì)10.9 個(gè)月，顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)37%；12 個(gè)月OS率分別為60.7%和47.8%，24 個(gè)月OS 率超過化療組的5 倍，為43.1%對(duì)7.9%，即Serplulimab 聯(lián)合組近一半的患者的OS 已超過2年。

次要終點(diǎn)中，根據(jù)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì) （IRRC） 評(píng)估（RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)）結(jié)果，兩組的PFS 曲線也從早期即第2 個(gè)月時(shí)持續(xù)分離。Serplulimab 聯(lián)合組6 個(gè)月和12 個(gè)月PFS 率分別達(dá)化療組的2.5 倍和4 倍，分別為48.1%對(duì)19.7%和23.8%對(duì)6.0%，顯示出穩(wěn)健、持久的腫瘤控制效果。降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)52%，中位PFS 顯著長于安慰劑組，為5.7 個(gè)月對(duì)4.3個(gè)月。在有效性方面，80.2%（312/389）的患者從Serplulimab 聯(lián)合化療中獲得腫瘤緩解，其中3 例達(dá)到完全緩解（CR），顯示出一定的治愈潛力；化療組ORR 為70.4%，均為部分緩解（PR），無CR 病例。安全性是決定臨床用藥可持續(xù)性的關(guān)鍵因素，研究中未觀察到新的安全性信號(hào)。與安慰劑相比，Serplulimab 并未顯著增加治療相關(guān)不良事件（TRAEs），取得了生存獲益與安全性的平衡。

程穎教授表示，ASTRUM-005研究中期分析數(shù)據(jù)在2022 ASCO上以口頭報(bào)告形式展示，是中國學(xué)者在SCLC 新藥研究領(lǐng)域深耕多年不斷創(chuàng)新的又一重要成果，作為中國學(xué)者主導(dǎo)的全球多中心研究，也是對(duì)國際小細(xì)胞肺癌新藥研究領(lǐng)域的重要貢獻(xiàn)，得到了國際學(xué)術(shù)界的高度認(rèn)可并引發(fā)了全球同行廣泛關(guān)注和討論。

胰腺癌治療里程碑式進(jìn)展

胰腺癌是最致命的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅患者生命健康，2020年全球新發(fā)胰腺癌病例逾49 萬例、死亡病例逾46 萬例。同時(shí)，胰腺癌起病隱匿，進(jìn)展迅速，早診困難，80%左右的胰腺癌患者在診斷時(shí)已是局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后惡劣。南京金陵醫(yī)院秦叔逵教授在2022ASCO 上口頭報(bào)告了一項(xiàng)“尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱對(duì)比吉西他濱治療K-Ras 野生型局晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌 （Notable 研究）”的進(jìn)展，該研究由秦叔逵教授與上海同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李進(jìn)教授共同牽頭，帶領(lǐng)全國25 家大型研究中心共同協(xié)作完成。

近年來，針對(duì)多種惡性腫瘤新的治療藥物和治療方案層出不窮，取得了一系列令人鼓舞的成果，但在胰腺癌治療領(lǐng)域卻罕見成效，現(xiàn)有治療方案帶來的中位總生存（mOS） 期僅6～8 個(gè)月，5年OS 率僅為7%～9%。約25%的胰腺癌患者首次就診時(shí)已為局部晚期，mOS期為6～9 個(gè)月；有60%～70%的患者為轉(zhuǎn)移性胰腺癌，mOS 期僅3～5個(gè)月。因此，晚期胰腺癌患者亟需高效的治療藥物和方案來延長生存。

秦叔逵教授介紹，尼妥珠單抗是一種人源化的抗EGFR 單克隆抗體，可以破壞EGFR 與其配體的相互作用，特異性阻斷EGFR 信號(hào)通路，介導(dǎo)ADCC、CDC 和其他免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)EGFR 內(nèi)吞和降解，是晚期胰腺癌的潛在有效藥物。前期德國開展的一項(xiàng)Ⅱb 期研究初步提示，與吉西他濱單藥相比，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱組可有效延長胰腺癌患者的OS 期，尤其是對(duì)于KRAS 野生型患者的效果更佳，基于上述研究背景，Notable 研究由此誕生。

秦叔逵教授介紹，該研究為前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、雙盲、全國多中心的注冊(cè)Ⅲ期臨床研究，納入K-Ras基因野生型的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，旨在評(píng)價(jià)尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療K-Ras 野生型局晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的有效性和安全性。研究人員通過基線預(yù)篩K-Ras 基因，將分子靶向藥物與化療藥物聯(lián)合用于治療胰腺癌富集人群，這一精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研究的成功具有非常重要的臨床價(jià)值和科學(xué)意義。

秦叔逵教授在報(bào)告中介紹，NOTABLE 研究設(shè)計(jì)是納入年齡18～75 歲，病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌，存在至少一個(gè)可測量的病灶，KRAS 野生型，KPS 評(píng)分≥60 分的患者，入組患者按1∶1 隨機(jī)分配至接受尼妥珠單抗或安慰劑分別聯(lián)合吉西他濱組。主要研究終點(diǎn)為OS，次要研究終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存（PFS）、至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、臨床受益反應(yīng)（CBR）和安全性。

結(jié)果顯示:尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱方案與對(duì)照組相比顯著延長了OS 期，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低50%。治療組與對(duì)照組OS 期分別為10.9 個(gè)月和8.5 個(gè)月。尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱方案與對(duì)照組相比，同樣顯著延長了患者的mPFS，為4.2 個(gè)月對(duì)3.6 個(gè)月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低44%。與對(duì)照組相比，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱組患者mTTP 得到提高，為4.7 個(gè)月對(duì)3.7 個(gè)月；聯(lián)合治療組的DCR 和CBR 也都略有提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，兩組的藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

NOTABLE 研究表明，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可顯著改善KRas 野生型局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的OS 和PFS，且該方案的安全性可控，耐受性和依從性良好，尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱可成為K-Ras 野生型的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者聯(lián)合治療的新選擇，或?qū)橐认侔┗颊邘砩娅@益和巨大價(jià)值。

泌尿腫瘤治療邁上新臺(tái)階

前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性第二常見惡性腫瘤，也是死亡率排名第五的癌種，前列腺癌占全球新診斷癌癥總數(shù)的14.1%和男性癌癥死亡總數(shù)的6.8%。我國前列腺癌發(fā)病率為15.6/10 萬，且發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，多數(shù)患者初診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后不佳。轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是前列腺癌的晚期階段，常規(guī)療法對(duì)此類型腫瘤控制效果欠佳。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授在2022 ASCO年會(huì)上口頭報(bào)告了新型口服雄激素受體抑制劑（ARI）SHR3680Ⅲ期研究——CHART 研究最新進(jìn)展，該研究評(píng)價(jià)了SHR3680 聯(lián)合雄激素剝奪治療（ADT），對(duì)比比卡魯胺（Bica）聯(lián)合ADT，在高瘤負(fù)荷轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的療效和安全性。SHR3680 是我國自主研發(fā)的全新二代雄激素受體（AR）抑制劑，其創(chuàng)新性的分子結(jié)構(gòu)通過引入雙羥基可提高親水性，因此具有更高的血漿暴露量和更低的血腦屏障透過率。此前，葉定偉教授牽頭的Ⅰ/Ⅱ期研究表明，SHR3680 具有良好的耐受性和安全性，在mCRPC 患者臨床試驗(yàn)的所有劑量均具有良好的抗腫瘤活性。

葉定偉教授介紹說，CHART研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、對(duì)照、開放Ⅲ期臨床試驗(yàn)，由全國50 家醫(yī)療中心和22 家歐洲醫(yī)療中心共同完成。從2018年6月28日起，共 納入654 例 患者，其 中SHR3680 組326 例，比卡魯胺組328，兩組的中國人群占比均為90%以上。截至2022年2月28日，研究發(fā)現(xiàn)，相較于比卡魯胺組，SHR3680 組患者發(fā)生放射學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了54%。SHR3680組與比卡魯胺組的中位隨訪時(shí)間分別為30.5 個(gè)月和27.5 個(gè)月，24 個(gè)月總生存 （OS） 率分別為81.6%與70.3%，SHR3680 組患者的OS 顯著延長，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低42%。在次要終點(diǎn)方面，相較于比卡魯胺組，SHR3680 組研究者評(píng)估的rPFS、至前列腺特異抗原（PSA）進(jìn)展時(shí)間、至下次骨相關(guān)事件時(shí)間、至下次抗前列腺癌治療開始時(shí)間均獲益明顯。SHR3680 組的客觀緩解率為81.0%，高于比卡魯胺組13.0%。兩組任何級(jí)別的任何原因的不良事件發(fā)生率相似。隨訪 期 間，SHR3680 組FACT-P 生存質(zhì)量評(píng)分整體高于比卡魯胺組

葉定偉教授表示，CHART 研究結(jié)果表明，SHR3680 聯(lián)合ADT可顯著延長高瘤負(fù)荷mHSPC 患者的總生存期，并顯著降低患者疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，SHR3680 聯(lián)合ADT 將非常有希望成為高瘤負(fù)荷mHSPC 的標(biāo)準(zhǔn)治療。此外，研究納入的大部分為我國人群，CHART 研究成功更具有針對(duì)中國患者的臨床指導(dǎo)價(jià)值。我國泌尿腫瘤創(chuàng)新藥發(fā)展起步晚，在國際舞臺(tái)的話語權(quán)少，SHR3680Ⅲ期臨床研究的全球公布首次讓國產(chǎn)泌尿腫瘤創(chuàng)新藥在國際舞臺(tái)發(fā)出了中國的聲音，標(biāo)志著中國泌尿腫瘤治療邁上了一個(gè)新臺(tái)階。

在2022 ASCO年會(huì)上還發(fā)布了多項(xiàng)由中國學(xué)者完成的泌尿男生殖系腫瘤研究最新進(jìn)展，包括：中山大學(xué)腫瘤防治中心安欣的“抗EGFR 抗體＋抗PD-1 抗體＋化療作為局部晚期陰莖鱗癌患者的新輔助治療方案：一項(xiàng)前瞻性、單臂、單中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)”；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳永勝的“卡瑞麗珠單抗聯(lián)合TIP （紫杉醇＋順鉑＋異環(huán)磷酰胺）用于局部晚期陰莖癌淋巴結(jié)切除術(shù)前新輔助治療：一項(xiàng)探索性Ⅱ期研究”；天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院王海濤的“TRUCE-02：一項(xiàng)替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療高危非肌層浸潤性尿路上皮膀胱癌的開放標(biāo)簽、單臂、Ⅱ期研究”；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院陳海戈的“特瑞普利單抗（抗PD-1）單藥治療作為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的二線治療（POLARIS-03）： 兩年生存更新和生物標(biāo)志物分析”；解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心楊波的“派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼作為局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌一線治療的前瞻性探索性臨床研究”；北京大學(xué)第一醫(yī)院何志嵩的“尿液DNA 在尿路上皮癌無創(chuàng)檢測和微量殘留疾病監(jiān)測中的臨床應(yīng)用”；天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院牛遠(yuǎn)杰的“替雷利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇（TRUCE-01） 治療肌層浸潤性尿路上皮性膀胱癌的Ⅱ期臨床研究：保留膀胱亞組分析”；復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張海梁的 “ALTERUC-001： 安羅替尼聯(lián)合依維莫司一線治療晚期非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的Ⅱ期試驗(yàn)”等。

CAR-T 治療血液腫瘤新進(jìn)展

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院應(yīng)志濤教授在2022 ASCO年會(huì)上介紹了“復(fù)發(fā)/難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者使用CD19 CAR-T 治療的兩年隨訪結(jié)果”。CAR-T 細(xì)胞（嵌合抗原受體T 細(xì)胞） 療法是一種基因修飾的細(xì)胞療法，通過在T 淋巴細(xì)胞上嵌入CAR 基因，使其特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的抗原靶點(diǎn)，靶向殺傷癌變細(xì)胞。CD19 是廣泛用于血液腫瘤診斷的重要標(biāo)志，在B細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)水平較高，極大程度降低了脫靶毒性，成為較理想的腫瘤相關(guān)抗原靶點(diǎn)。因此，CD19 CAR-T 細(xì)胞療法在復(fù)發(fā)/難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治療領(lǐng)域脫穎而出，在臨床上也越來越受到重視。

應(yīng)志濤教授介紹，RELIANCE試驗(yàn)是國內(nèi)首個(gè)獲得批準(zhǔn)并用于復(fù)發(fā)/難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者治療的CD19 CAR-T 臨床試驗(yàn)，研究共納入59 例接受過二線治療的患者并對(duì)其進(jìn)行CD19 CAR-T治療。其中有58 例患者可評(píng)價(jià)療效，最佳客觀緩解率（ORR）和完全緩解率 （CRR） 分別為77.6%和53.5%，2年無進(jìn)展生存期（PFS）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）和總生存期（OS）分別為38.8%、40.3%和69.3%。在中位隨訪的2年時(shí)間中，任何級(jí)別細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性（NT）的發(fā)生率分別為47.5%和20.3%，3～4 級(jí)CRS 和NT的發(fā)生率分別為5.1%和3.4%。從研究的長期隨訪數(shù)據(jù)可以看出，CD19 CAR-T 治療相關(guān)毒性發(fā)生率低，安全性可控，為復(fù)發(fā)/難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者帶來了持續(xù)緩解和長期生存獲益。

應(yīng)志濤教授認(rèn)為，淋巴瘤是最常見的血液惡性腫瘤，大約85%的淋巴瘤起源于B 細(xì)胞。盡管淋巴瘤患者接受治療后緩解率提高，但仍有部分患者疾病復(fù)發(fā)，這也是臨床治療的一大難題。隨著淋巴瘤分子生物學(xué)研究的不斷深入，淋巴瘤細(xì)胞免疫治療的研究取得了較多的積累和重要突破，如新靶點(diǎn)的開發(fā)、CAR 分子優(yōu)化、擴(kuò)大治療適應(yīng)癥等。從第一代的CAR-T 細(xì)胞療法發(fā)展開始，已獲得針對(duì)不同腫瘤的CAR-T 細(xì)胞治療藥物，其中CD19 是CAR-T 策略中最受歡迎的靶點(diǎn)，此外還有CD20、CD22、BCMA 等靶點(diǎn)的藥物在研。2017年，首個(gè)用于治療B 細(xì)胞惡性腫瘤CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，現(xiàn)在全球范圍內(nèi)有四款靶向CD19 的CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品用于B 細(xì)胞淋巴瘤的治療?？傮w來講，CAR-T 細(xì)胞治療仍是一種具有廣闊前景的免疫療法，為淋巴瘤患者的精準(zhǔn)治療提供了新的選擇。

在2022 ASCO年會(huì)上，還發(fā)布了多項(xiàng)由中國學(xué)者完成的血液腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，包括：中山大學(xué)腫瘤防治中心黃慧強(qiáng)教授的“GEMSTONE-201 研究：PD-L1 抑制劑舒格利單抗治療復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外自然殺傷細(xì)胞/T 細(xì)胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的多中心、單臂、Ⅱ期臨床研究”；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院黃河教授的“POLARIS 研究：GPRC5D CAR T 細(xì)胞（OriCAR-017）治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的Ⅰ期開放標(biāo)簽的單臂研究”；上海長征醫(yī)院杜鵑教授的“BCMA/CD19 雙靶向快速CAR-T 細(xì)胞療法GC012F 用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的多中心、首次人體研究最新結(jié)果”；哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授的“國產(chǎn)抗BTLA 抗體icatolimab 單藥或聯(lián)合特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤的Ⅰ期臨床研究”；北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院宋玉琴教授的“POLARIX Ⅲ期臨床試驗(yàn)：亞洲人群分析”等。（封面圖為北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院郭軍教授）