血管里的迷你醫(yī)生：納米機器人照進現(xiàn)實還有多遠？

彭丹妮

7月末，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院、國家科學(xué)研究中心和蒙彼利埃大學(xué)的科學(xué)家們在《自然·通訊》雜志上發(fā)表了他們用DNA建造的納米機器人的文章?？茖W(xué)家們用納米機器人了解細胞機械敏感性的分子機制，以研究許多生物和病理過程。

早在1966年上映的科幻電影《神奇旅程》中，人們就有了關(guān)于治療疾病的全新想象：從修補、治療人體的單個細胞著手對付疾病。電影中，外科醫(yī)生被縮小為幾百萬分之一，乘坐微縮潛水艇進入人體內(nèi)進行血管手術(shù)。

這并非天方夜譚。在微觀世界里，科學(xué)家們寄希望于納米機器人可以到達人類不能到達的地方，比如血液。如果投入臨床使用，它們將在十億分之一米的尺度上，在人體內(nèi)巡航、投放藥物、開展細胞微“手術(shù)”……為人類疾病診斷和治療開辟全新的可能性。

2021年，距離《科學(xué)》雜志上一次發(fā)布125個推動基礎(chǔ)科學(xué)研究的科學(xué)難題16年后，該雜志再次發(fā)布了全球最前沿的125個科學(xué)問題。其中，在人工智能領(lǐng)域，首當(dāng)其沖的問題是：可注射的抗病納米機器人會成為現(xiàn)實嗎？

在生物技術(shù)領(lǐng)域的舞臺上，近兩年，因為全球新冠大流行，最“風(fēng)光無兩”的當(dāng)屬mRNA技術(shù)：輝瑞/ BioNTech與莫德納兩款mRNA疫苗的成功，將這一新技術(shù)一下子推到聚光燈下，上千億美元的收入，使其成為制藥史上最賺錢的“黑馬”。

人類發(fā)現(xiàn)mRNA（信使核糖核酸）已經(jīng)超過60年，不過，受mRNA在體內(nèi)快速降解等關(guān)鍵問題的阻礙，該技術(shù)進展緩慢。進入21世紀，脂質(zhì)納米粒子（LNP）作為載體的遞送技術(shù)，一定程度上解決了mRNA在體內(nèi)易降解和遞送效率低等問題，使mRNA技術(shù)快速發(fā)展并進入臨床應(yīng)用。

美國喬治亞大學(xué)物理系杰出研究教授趙奕平告訴《中國新聞周刊》，從1990年代納米技術(shù)興起以來，驅(qū)動它發(fā)展的一個很重要的動力是芯片的研發(fā)。不過，后來這個領(lǐng)域的驅(qū)動力逐漸轉(zhuǎn)向了醫(yī)學(xué)應(yīng)用。2020年，中國微米納米技術(shù)學(xué)會寫道：納米技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)結(jié)合的納米生物學(xué)將是21世紀生命科學(xué)的重要組成部分，而納米機器人也將會是納米生物學(xué)中最具有誘惑力的成就。

不過，與我們通常所設(shè)想的“機器人”不一樣，納米機器人不是一些帶著電池、芯片等各種電子器件并且擁有一副金屬盔甲的樣子。今天，即便最精密的機械加工技術(shù)，也還不能制造出在體內(nèi)游動的傳統(tǒng)機器人。納米機器人是通過物理、化學(xué)的方法合成、制備出具有特殊結(jié)構(gòu)和功能的分子和微納米材料。

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、哈佛大學(xué)附屬布萊根婦女醫(yī)院杰出講席教授陶偉是生物醫(yī)學(xué)工程方向的科學(xué)家，他的研究內(nèi)容主要聚焦在藥物的智能遞送系統(tǒng)上，“納米機器人”正是很好的運輸工具。他接受《中國新聞周刊》采訪時表示，臨床上其實有很多有效的藥物，卻不能很好地治療疾病，其中一個原因是藥物不能準確地到達病灶部位并針對性地釋放藥物，造成毒副作用大、治療效果差等問題。

實際上，過去30多年，科學(xué)界發(fā)現(xiàn)，用納米粒子作為載體實現(xiàn)藥物精準遞送的研究并沒有取得預(yù)期的效果。用納米顆粒包裹藥物，注射到血液里面之后，它只能隨著血液的流動而被動循環(huán)，遞送效率與直接注射藥物相比沒有任何明顯的區(qū)別，領(lǐng)域面臨比較沮喪的局面。

隨著納米機器人領(lǐng)域興起，藥物精準遞送有了新進展。納米機器人可以在人體內(nèi)自主流動，突破一系列體內(nèi)的生物屏障，找到病變部位，完成藥物投放，是精準醫(yī)療時代的重要組成部分。

以溶栓藥物為例，趙奕平介紹， 血液當(dāng)中存在著一種組織型蛋白酶，能防止血液凝結(jié)。而老年人因為身體機能變化，血液容易在某個部位凝結(jié)產(chǎn)生血栓，尤其是腦部。作為治療，醫(yī)生會迅速向病人體內(nèi)輸入一種TPA（組織型蛋白酶原活化因子）的溶栓藥物，但是，它會在全身流動，嚴重時可能會導(dǎo)致某個地方的血管壁破裂，而真正需要通栓的部位，治療效率卻只有20%。2018年，他的研究組以及合作者發(fā)表的文章中報告了一種辦法，用磁力來引導(dǎo)納米機器人，讓這些納米顆粒在血栓部位集結(jié)，再投放藥物，能將所需藥物劑量降低100倍，而溶栓速率提高4倍。

科學(xué)家們設(shè)計的由DNA折紙結(jié)構(gòu)組成的“納米機器人”。圖/ 《自然·通訊》

對于更加棘手的遞送部位，納米機器人也在早期突破中顯現(xiàn)出了積極的潛力。大腦是納米機器人最難到達的地方，因為它們需要穿過血腦屏障——這是一種選擇性非常高的生物防御系統(tǒng)，只允許一些營養(yǎng)物質(zhì)和特定分子通過，將病原體拒之門外。腦膠質(zhì)瘤被稱為“大腦殺手”，是神經(jīng)外科治療中最棘手的腫瘤之一。由于這種腫瘤發(fā)生的位置很特殊，難以進行徹底的手術(shù)切除，殘留的腫瘤細胞成為日后復(fù)發(fā)的根源。

想要治療這一疾病，藥物就要穿過血腦屏障。2020年，歷經(jīng)8年努力后，哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授賀強團隊設(shè)計了一種遞送策略。他們將抗癌藥物裝入磁性納米凝膠中，凝膠外用細菌膜“偽裝”，隱藏在一種稱為“中性粒細胞”的免疫細胞中。通過外部磁場和化學(xué)場的作用，納米機器人穿過血腦屏障，實現(xiàn)腦膠質(zhì)瘤部位的主動靶向藥物遞送。普通納米載體遞送效率大概是0.7%，這一新方法將抗腫瘤藥物的遞送效率提高到了約14%，文章于去年發(fā)表在《科學(xué)機器人》，是業(yè)內(nèi)比較重要的研究進展。賀強說，未來遞送效率還有望突破。

如今，在初步實驗中，全球各地的納米機器人科學(xué)家已經(jīng)將這種微型機器用于治療各種疾病的研究中。陶偉指出，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，除了藥物遞送，納米機器人還可以用于疫苗制備、微觀組織成像、疾病檢測等。因為用途之廣，賀強指出，納米機器人對人類未來疾病診斷和治療范式具有顛覆性的意義，“理論上，納米機器人未來可以治療所有疾病”。

大約10年前，當(dāng)趙奕平的父母因為腦卒中疾病同時住院之后，他就開始對如何將納米機器人用到中風(fēng)領(lǐng)域感興趣，并于2014年與合作者發(fā)表了業(yè)內(nèi)將納米機器人用于中風(fēng)治療的第一篇論文。一般而言，疾病治療通常采用物理和化學(xué)兩種方法，像手術(shù)、腎結(jié)石碎石就是前者，而藥物就是后者。他們設(shè)計的一種納米馬達，同時結(jié)合了物理和化學(xué)兩種方法，在機器人上面搭載了溶栓藥物，當(dāng)它們進入到中風(fēng)部位時，除了釋放藥物外，還可以通過機器人與血栓的機械作用來疏通血管堵塞。這種治療思路，也被稱為“微納手術(shù)”。

很少被人注意的是，在凝聚態(tài)物理領(lǐng)域，科學(xué)家們還將微納米機器人用作一種模型，稱為“活性膠體”，用以研究腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移機制，以及鳥群、魚群等自然界復(fù)雜的群體行為。這一理論研究領(lǐng)域，近年來在國內(nèi)外引起廣泛關(guān)注。

愛因斯坦曾預(yù)言：未來科學(xué)的發(fā)展無非是繼續(xù)向宏觀世界和微觀世界進軍。納米機器人正將微型化踐行到底。

1959年，在一次有關(guān)納米技術(shù)的著名演講“在物質(zhì)底層有大量的空間”中，諾貝爾物理學(xué)獎得主理查德·費曼開創(chuàng)性地提出了納米機器人的早期概念。他認為人類未來有可能建造一種分子大小的微型機器，可以把分子甚至單個原子作為建筑構(gòu)件，在非常細小的空間里構(gòu)建物質(zhì)。

1納米是1米的10億分之一，大約50微米寬的頭發(fā)絲也要比一個1納米的物質(zhì)寬5萬倍。納米機器人的尺寸通常只有幾十到幾百納米，超過這個范圍，就難以產(chǎn)生足夠的驅(qū)動力來推進它們的運動，而且也因為體積過大而成為血管當(dāng)中致命的血栓。

《神奇旅程》中，一隊縮小版的美國醫(yī)生登上微米尺度的潛水艇，進入受傷外交官的血液中。雖然外交官每次心跳所引起的血液波動都讓潛艇隨時處于傾覆的邊緣，人體的抗體也把潛艇當(dāng)作敵人瘋狂攻擊，英勇的主角們?nèi)匀荒軌虿倏v潛艇在血液中化險為夷，并最后消滅血栓。

進入身體不同部位的最佳方式是通過循環(huán)系統(tǒng)的“高速公路”——血管。但對于非常非常微小的納米機器來說，人體的血流足以將它們沖得“人仰馬翻”。物體越小，受到空氣、水分子無規(guī)撞擊的影響就越大，其運動顯得十分混亂。有學(xué)者形容，控制納米顆粒的運動，就像在暴風(fēng)雨中，控制四旋翼無人機將快遞送到遙遠的村莊。

納米機器人是一個學(xué)科高度交叉的領(lǐng)域，涉及的學(xué)科至少包括生物學(xué)、材料、物理、化學(xué)、人工智能、微納電子等等。自21世紀初以來，人們合成出了許許多多不同種類的微納米材料及精巧分子?？蒲腥藛T能夠在模擬條件下，通過化學(xué)能、電能、磁能、光能等各種方式，讓這些微納米尺度的人造分子與顆粒能夠自主運動起來。

磁力一直是驅(qū)動納米機器人游動的最主流方式。今年7月21日，發(fā)表在《自然·機器智能》上的文章稱，受生物細胞內(nèi)蛋白馬達沿著細胞微管運動的啟發(fā)，來自蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和賓夕法尼亞大學(xué)的研究團隊研發(fā)了磁性的人工微管，可在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境里快速可靠地傳輸磁性微納米機器人。

大腸桿菌、精子細胞、草履蟲等通過揮動鞭毛、纖毛，在惡劣的環(huán)境中游弋并找尋食物。一些科學(xué)家也從自然界尋找驅(qū)動納米機器人的靈感，比如，德國開姆尼茨理工大學(xué)的納米科學(xué)家奧利弗·施密特領(lǐng)導(dǎo)的團隊設(shè)計了一種基于精子細胞的混合動力機器人。精子是運動得最快的細胞之一，在磁場的引導(dǎo)下，該團隊利用精子組裝的納米機器人可以將藥物輸送到女性生殖道的腫瘤發(fā)生部位，論文于2018年發(fā)表在納米材料領(lǐng)域的期刊《ACS Nano》上。

納米機器人穩(wěn)定、自主運動后，如何將這些微型機器人準確“導(dǎo)航”到特定病變部位，有兩種思路。第一種就像今天無人駕駛汽車的思路，通過算法控制+成像系統(tǒng)來完成，前者負責(zé)設(shè)計和規(guī)劃納米機器人到達目的地的最佳路線，后者則是追蹤、定位這些微型機器人的蹤跡。

另外一種思路，則更接近科幻小說。哈爾濱工業(yè)大學(xué)教授賀強介紹，它不依靠外力，而是利用生物學(xué)的方法，讓這些微型機器人自己找到病變部位。比如，就像細菌能依靠特定的信號尋找食物一樣，隨著生物醫(yī)學(xué)的進步，可以通過病灶部位釋放的一些生物化學(xué)標志，來“引導(dǎo)”納米機器人自主前往。

2004年底，一篇發(fā)表在《美國化學(xué)學(xué)會期刊》上的論文首次報告了人工制備的化學(xué)驅(qū)動的納米馬達，金鉑納米棒通過催化過氧化氫實現(xiàn)自主運動，被認為是納米機器人領(lǐng)域的第一篇論文。

2016年，諾貝爾化學(xué)獎授予了3位科學(xué)家，獲獎理由是“分子機器的設(shè)計與合成”。當(dāng)時，諾貝爾獎評審委員會指出，目前，分子機器處在概念應(yīng)用階段，不過，未來它有望用于更精準的疾病檢測、藥物輸送，超高密度信息存儲、能量存儲，新材料、傳感器等眾多領(lǐng)域，應(yīng)用前景不可限量。

2008年左右，當(dāng)賀強開始介入這個方向時，國際上已發(fā)表的論文數(shù)量大約不到10篇，如今，賀強介紹，國內(nèi)專門研究納米機器人的課題組，已經(jīng)至少超過了50個。最早開展納米機器人研究的華人科學(xué)家之一、 喬治亞大學(xué)物理系杰出研究教授趙奕平告訴《中國新聞周刊》，據(jù)他觀察，目前在微納機器人這個方向，大約有一半的文章是國內(nèi)學(xué)者發(fā)表。

通過人體內(nèi)的血管，納米機器人可以游走到身體的不同部位。圖/IC?

今年1月份的一篇文章中，《華爾街日報》寫道，幾十年來，計算機科學(xué)家和物理學(xué)家推測，納米技術(shù)隨時都可能徹底重塑我們的生活，推出一波“拯救人類”的發(fā)明浪潮?！半m然事情并沒有像他們預(yù)測的那樣發(fā)展，但納米技術(shù)革命正在悄然進行?！?/p>

從2019年開始，賀強說，國家科技部正在將納米機器人列為納米醫(yī)學(xué)一個新的、重要的研究方向;而在地方政府中，納米機器人也被寫入官方規(guī)劃。 以他所在的黑龍江省為例，在今年3月份印發(fā)的《“十四五”生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》中，黑龍江省提出，要大力培育百億級生物醫(yī)學(xué)工程產(chǎn)業(yè)示范基地，包括加快發(fā)展納米機器人、高通量生化分析儀、自動化免疫分析儀等高端醫(yī)療設(shè)備。

理論上來說，納米機器人可以通過靜脈注射或口服攝入，在人體內(nèi)開始一段旅程，消除疾病源頭后，安全地自我降解。

不過，中國科學(xué)院分子納米結(jié)構(gòu)與納米技術(shù)重點實驗室研究人員張瑩等人在去年年底發(fā)表的一篇綜述文章中寫道，為了滿足生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的實際需求，納米機器人在生物安全性、驅(qū)動、體內(nèi)導(dǎo)航等諸多方面仍然存在諸多挑戰(zhàn)。

以安全性為例，張瑩等人指出，納米機器人進入體內(nèi)對生物體造成的可能影響，以及完成任務(wù)后如何從體內(nèi)消除是值得關(guān)注的問題。選擇具有良好生物相容性、生物降解性以及可靠安全的材料是關(guān)鍵。

在體內(nèi)導(dǎo)航方面，目前主流的設(shè)計是通過成像技術(shù)來精確定位與追蹤納米機器人在體內(nèi)的運動。不過，賀強指出，如今最先進的體內(nèi)成像系統(tǒng)還無法“看見”納米這個級別的物體，即無法“注視”到單個的納米機器人，只能通過追蹤納米機器人集群的方式實時定位和路徑規(guī)劃，而且成像的速度也趕不上納米粒子在血液中運動的速度。這方面的突破在未來10年左右是有可能實現(xiàn)的。

此外，納米機器人依然有很多尚未解決的困難。比如，陶偉指出，人體環(huán)境比小動物的體內(nèi)環(huán)境更為復(fù)雜，血液里各種各樣的蛋白可能會吸附到納米機器人上，“遮蔽”了一些原來的表面靶向或智能設(shè)計，使得它們在人體中真正的遞送效率還不夠高。另一個挑戰(zhàn)是，免疫系統(tǒng)可能會在它們卸下裝載的藥物之前，將納米機器人識別為要消滅的威脅，為解決這個問題，科學(xué)家也在研究不會在我們體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)的材料。

在趙奕平看來，現(xiàn)在的“納米機器人”有發(fā)動機和燃料，但還沒有“大腦”，人們不能通過芯片和編程來使其智能化，因此還是非常原始的機器人，或者將其稱為“納米馬達”更加貼切。

中國微米納米技術(shù)學(xué)會在2020年發(fā)表的科普文章中寫道，目前研發(fā)的納米機器人屬于第一代，是生物系統(tǒng)和機械系統(tǒng)的有機結(jié)合體;第二代納米機器人是直接由原子或分子裝配成的具有特定功能的納米裝置，能夠執(zhí)行復(fù)雜的納米級別的任務(wù);第三代納米機器人將包含有強人工智能和納米計算機，是一種可以進行人機對話的智能裝置。

隨著微納米機器人領(lǐng)域的快速進展，其可能引發(fā)的倫理問題雖然尚早，但也值得關(guān)注。2020年，一篇發(fā)表在“英國皇家化學(xué)學(xué)會（RSC）”網(wǎng)站上的文章《納米機器人的環(huán)境和健康風(fēng)險》指出，這項前沿技術(shù)可能的潛在危害有兩方面：一是納米機器人使用有害身體的材料和紫外線，二是推進力喪失或者靶向失控。另外還需探討，現(xiàn)行法規(guī)框架如何適應(yīng)納米機器人的研發(fā)進展。

正如人們對人工智能的擔(dān)憂一樣，納米機器人也可能目標失控，從消滅疾病轉(zhuǎn)為破壞我們的身體。有自媒體還表達了對納米機器人的增長速度超出控制、自我復(fù)制的擔(dān)憂。趙奕平對《中國新聞周刊》指出，現(xiàn)在這種擔(dān)心還完全沒有必要。因為納米機器人的制備材料大多數(shù)是一些無生命的無機或有機材料，即便是通過DNA組裝的機器人，因為結(jié)構(gòu)設(shè)計以及缺乏酶等生存環(huán)境，也不能自我復(fù)制。

“很多時候技術(shù)越先進，實際上它潛在的威脅可能會更大?！辟R強說，科研人員不能為了爭經(jīng)費，只談納米機器人的優(yōu)點，不談潛在威脅。在他看來，可能10年后，圍繞納米機器人倫理和法律規(guī)范的探討，會成為很重要的事項。

為何納米機器人還未推進到臨床試驗階段，賀強說，很現(xiàn)實的原因是，從細胞實驗、動物實驗走向臨床試驗，還有大量的研發(fā)工作要完成，成本很高、時間很長。

國外已經(jīng)有一些初創(chuàng)公司開始孵化這個領(lǐng)域，比如，2017年，一家總部位于加州的初創(chuàng)公司BionautLabs成立，該公司研發(fā)的微型機器人可以被送入人類大腦深處，以治療其他方法無法醫(yī)治的疾病。今年4月，據(jù)《每日郵報》報道，公司計劃在兩年內(nèi)針對其微型可注射機器人進行首次人體臨床試驗。

在新冠疫情這一影響深遠的公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，陶偉說，隨著mRNA疫苗的快速獲批與廣泛使用，越來越多人開始關(guān)注納米粒子及藥物遞送技術(shù)這一領(lǐng)域，很多科學(xué)基金和資本開始積極投入進來?！碧諅バ稳?，“這種感覺就好比，原來這一領(lǐng)域是在鄉(xiāng)間小路上慢慢探索，一下子駛?cè)敫咚俟??！?/p>

今年3月，一篇發(fā)表在《自然》雜志上，題為《微型醫(yī)療機器人正從科幻小說中跳出來》的文章中寫道，顯然，要把機器人空降到人體內(nèi)深處難以觸及的腫瘤部位，還有很長的路要走。但是這個領(lǐng)域動物活體實驗的興起和越來越多臨床醫(yī)生的參與，表明微型機器人可能正在啟航，踏上通往臨床的漫長旅程。

（實習(xí)生杜悉對本文亦有貢獻）