利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍對2 型糖尿病合并冠心病患者的影響

梁惠斌 韓 毅

1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)院，山西太原 030000；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科，山西太原 030001

糖尿病合并冠心病較單純糖尿病或冠心病病情嚴重，死亡率高[1]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑，在降糖、控制體重方面有獨特優(yōu)勢[2]，心血管方面的獲益使其更加受到關(guān)注[3]。糖尿病患者中因心血管死亡占比超過了60%[4]，研究利拉魯肽對冠心病的獲益意義重大，但目前獲益機制尚未完全闡明。本研究旨在觀察利拉魯肽對2 型糖尿病合并冠心病患者的體重指數(shù)（body mass index，BMI）、血糖、血脂、心功能的影響，驗證其對與冠脈疾病關(guān)聯(lián)緊密的內(nèi)源性孤啡肽（nociceptin/orphanin FQ peptide，N/OFQ）[5-6]及脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）[7]的調(diào)節(jié)作用，探討其心血管獲益的可能機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究向山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會提出書面申請并批準（批準文號：〔2021〕YX第（078）號）。初選內(nèi)分泌科在2021 年1 月至8 月收治的2 型糖尿病合并冠心病患者，對本研究知情同意并簽訂同意書。共納入80 例患者，采用前瞻性、使用陽性藥物、設(shè)立對照、治療前后自身配對設(shè)計，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組各40 例。對照組男24 例，女16 例；年齡47～73 歲，平均（58.37±8.37）歲；糖尿病病程3～13 年，平均（7.80±1.74）年；冠心病病程2～9 年，平均（6.10±1.91）年；高血壓22 例；高血脂33 例。觀察組男23 例，女17 例；年齡46～77 歲，平均（59.58±8.24）歲；糖尿病病程3～15 年，平均（7.85±1.94）年；冠心病病程2～10 年，平均（5.83±1.91）年；高血壓24 例；高血脂36 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：①空腹血糖＞7.0 mmol/L，餐后2 h 血糖＞11.0 mmol/L，冠脈造影顯示≥1 支主要冠狀動脈管腔直徑減少≥50%，由心臟?？漆t(yī)師診斷[8]；②年齡40～79 歲；③BMI≥24 kg/m2。排除標準：①1 型糖尿??；②非缺血性心肌病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟病等器質(zhì)性心臟病；③嚴重肝、腎功能不全；④酮癥酸中毒、繼發(fā)性高脂血癥；⑤急、慢性胰腺炎病史；⑥免疫缺陷病疾??；⑦近期使用影響體重或激素治療類藥物；⑧相關(guān)藥物過敏；⑨妊娠或哺乳期；⑩精神疾病或溝通障礙。

1.2 治療方法

冠心病常規(guī)治療：①糖尿病低鹽低脂飲食，禁煙酒，適當運動；②降脂給予阿托伐他汀鈣片20 mg/d（立普妥，輝瑞制藥有限公司，生產(chǎn)批號：FP1088，20 mg），降目標血壓至140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下。觀察組加用利拉魯肽（諾和力，丹麥諾和諾德公司，批準文號：S202006ADE1，18 mg）和二甲雙胍（格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，產(chǎn)品批號：ABX5003，0.5 g），對照組加用同批號二甲雙胍。二甲雙胍片早、中、晚各1 次，0.5 g/次口服；利拉魯肽皮下注射，1 次/d，1 次0.6 mg，根據(jù)耐受程度最大增加至1.8 mg。持續(xù)治療3 個月。注意血糖水平、藥物不良反應(yīng)，指導(dǎo)患者學(xué)習(xí)應(yīng)急處理措施，必要時就醫(yī)。

1.3 觀察指標及療效判定標準

治療前后分別抽取清晨靜脈血5 ml，調(diào)節(jié)離心半徑為13.5 cm 的高速離心機至2000 r/min，離心20 min，分裝兩份血清，一份儲存至-70℃冰箱待測：N/OFQ 使用N/OFQ 試劑盒（江蘇酶免實業(yè)有限公司，MM-12706H1-96T），Lp-PLA2 使用Lp-PLA2 試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，JL15450-96T）；另一份送檢驗科檢驗：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）及餐后2 h 血糖（2 h postprandial blood glucose，2hPBG）采用葡萄糖氧化酶法；甘油三酯（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）及高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）采用全自動生化分析儀（日立7100 型）；糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）采用相色譜法。彩超科醫(yī)師使用彩色超聲儀（荷蘭皇家飛利浦電子集團，PhilipsIU22 型）檢查治療前后左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度（maximum peak velocity of early diastolic/maximum peak velocity of late diastolic，E/A）等。根據(jù)指南[9]進行療效評價。血糖和血脂水平均達標為顯效。接近達標為有效。接近原水平為無效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。等級資料采用Mann-Whitney U 檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后納入指標比較

治療前兩組FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC、HDL-C、LDL-C、LVEF、LVEDD、E/A、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2指標比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組FPG、2hPG、HbAlc、TG、TC、LDL-C、LVEDD、BMI、N/OFQ及Lp-PLA2 指標低于治療前，HDL-C、LVEF、E/A 指標高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后觀察組TG、TC、LDL-C、LVEDD、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指標低于對照組，HDL-C、LVEF、E/A 指標高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2～3。

表2 兩組治療前后血糖、血脂指標比較（）

表2 兩組治療前后血糖、血脂指標比較（）

注 t1、P1 表示兩組治療前比較；t2、P2 表示兩組治療后比較。FPG：空腹血糖；2hPBG：餐后2 h 血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇

表3 兩組治療前后超聲心動圖指標、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指標比較（）

表3 兩組治療前后超聲心動圖指標、BMI、N/OFQ 及Lp-PLA2 指標比較（）

注 t1、P1 表示兩組治療前比較；t2、P2 表示兩組治療后比較。LVEF：左室射血分數(shù)；LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；E/A：舒張早期最大峰值速度/舒張晚期最大峰值速度；BMI：體重指數(shù)；N/OFQ：內(nèi)源性孤啡肽；Lp-PLA2：脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2

2.3 不良反應(yīng)記錄

多數(shù)患者有輕微胃腸不適、口腔金屬味情況，繼續(xù)用藥3 d～1 周后適應(yīng)，無中斷用藥，無不良事件發(fā)生。

3 討論

T2DM 極易并發(fā)冠狀動脈病變，是糖尿病并發(fā)癥導(dǎo)致死亡的主要原因[4]，可能與促進炎癥與纖維化導(dǎo)致冠脈內(nèi)皮損傷有關(guān)[10]。探索兼?zhèn)浣堤呛托难塬@益的藥物具有廣闊的應(yīng)用前景，本研究顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍具有降糖和心血管方面的雙重獲益。

心臟在缺血損傷過程中激活心臟感覺神經(jīng)釋放N/OFQ[5]，其作用于趨化的炎癥細胞上調(diào)核因子-κB（nuclear foutor-κB1，NF-κB）的活性引起炎癥介質(zhì)的升高[11-12]，參與了心肌缺血過程中傷害信號的傳遞與調(diào)節(jié)[13]，N/OFQ 還可調(diào)節(jié)胰島素降解酶促進病情的惡化[14]。Lp-PLA2 在糖尿病合并冠脈病變中顯著升高[6]，可以結(jié)合HDL-C、LDL-C 在冠脈壁易損部位促進炎癥介質(zhì)加重冠脈惡化，是目前評估冠脈惡化的穩(wěn)定指標[7]。利拉魯肽可以有效抑制NF-κB 的活化減輕炎癥介質(zhì)對內(nèi)皮的損傷產(chǎn)生有益影響[15-17]。二甲雙胍作為糖尿病的基礎(chǔ)用藥，具有調(diào)節(jié)血糖同時減重的作用[18-19]，也可通過抑制NF-κB 的活化抑制炎癥介質(zhì)使心血管獲益[20]。所以利拉魯肽與二甲雙胍可能通過NF-κB 調(diào)節(jié)炎癥機制直接或間接與N/OFQ、Lp-PLA2 相關(guān)。此外，利拉魯肽降糖作用呈葡萄糖依賴性，幾乎不降低正常血糖，安全性可靠[21-23]。本研究中兩組經(jīng)過治療后，觀察組血糖指標與對照組比較改善但不顯著，均無低血糖不良事件的發(fā)生，提示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍降糖作用的葡萄糖依賴性與安全性，與過往研究一致[24-26]。也有研究證明二甲雙胍隨著治療時間的延長，可導(dǎo)致β 細胞功能性衰退，降糖效果逐漸下降[27]，聯(lián)合用藥可能更加有效。利拉魯肽還可抑制食欲和減慢胃排空，發(fā)揮降低體重的作用[21]，而且利拉魯肽能降低內(nèi)臟脂肪及改善β細胞功能[28-29]，對于超重或肥胖的糖尿病合并冠心病患者可能獲益更大，本研究顯示利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍降低BMI效果更加明顯。雖然利拉魯肽不良反應(yīng)尤其胰腺炎的發(fā)生率很低[30]，仍需重視。

綜上所述，兩組治療后較治療前血糖、血脂、體重和心血管指標均有改善，效果優(yōu)于單獨使用二甲雙胍，安全性高，心血管獲益可能是通過調(diào)節(jié)NF-κB 來實現(xiàn)的。