系統(tǒng)性紅斑狼瘡的免疫學(xué)研究進(jìn)展

李子龍 張蕓嬌

昆明醫(yī)科大學(xué)海源學(xué)院教務(wù)處，云南昆明 650106

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）屬于自身免疫病，好發(fā)于15～45 歲育齡女性，男女發(fā)病比例為1∶7～1∶9?；颊唧w內(nèi)免疫耐受異常，干擾機(jī)體正常的免疫應(yīng)答，對體液免疫、細(xì)胞免疫以及補(bǔ)體系統(tǒng)均會造成影響，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。自身免疫病有器官特異性（局部性）和全身性之分，SLE 屬于全身性、系統(tǒng)性的自身免疫病，病變涉及范圍廣，可累及多組織器官及系統(tǒng)。SLE 通常具有以下幾個特征：①在患者體內(nèi)可以檢測到高效價(jià)的針對多種組織器官的自身抗體以及自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的存在；②自身抗體和自身反應(yīng)性T 細(xì)胞能夠?qū)颊唧w內(nèi)的自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，從而介導(dǎo)免疫病理損傷；③SLE 患者病情的發(fā)展與自身免疫應(yīng)答的持續(xù)時間及強(qiáng)弱程度有關(guān)；④免疫抑制劑為常用的治療藥物；⑤SLE 在育齡期女性中更為常見，其發(fā)生與性別和年齡有關(guān)；⑥病變可發(fā)生于皮膚、關(guān)節(jié)以及腎臟等多組織器官，病情遷延反復(fù)。本文對SLE 的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制、免疫診斷方法及治療方法等作一綜述，旨在為SLE 的預(yù)防、檢查和治療提供資料。

1 SLE 的免疫發(fā)病機(jī)制

SLE 的發(fā)生與T、B 淋巴細(xì)胞的異常活化以及大量的自身反應(yīng)性抗體與自身抗原在組織器官中形成免疫復(fù)合物有關(guān)。已有研究證實(shí)，輔助性T 淋巴細(xì)胞（helper T lymphocytes，Th）1、Th2 和調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞（regulatory T cells，Treg）與SLE 的發(fā)生有關(guān)。有關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，Th17、 生發(fā)中心濾泡性輔助T 淋巴細(xì)胞（follicular helper T lymphocytes，Tfh）和調(diào)節(jié)性B 淋巴細(xì)胞（regulatory B lymphocytes，Breg）也與SLE 的發(fā)病有關(guān)，其中Th17 和Tfh 在促進(jìn)自身抗體產(chǎn)生方面發(fā)揮作用。自身反應(yīng)性免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）通過激活嗜堿性粒細(xì)胞促進(jìn)Th2 分化，從而刺激漿細(xì)胞產(chǎn)生與SLE 發(fā)生相關(guān)的自身抗體，形成致病性抗原抗體復(fù)合物，引發(fā)SLE 患者組織損傷。此外，自身反應(yīng)性IgE 也可以通過IgE-漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）-干擾素α（interferon-α，IFN-α）軸發(fā)揮致病作用，即自身反應(yīng)性IgE 能與免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）協(xié)同刺激pDC 產(chǎn)生更多的干擾素α，從而增強(qiáng)SLE 疾病的活動性。

1.1 免疫誘發(fā)因素及機(jī)制

SLE 屬于自身免疫病，誘發(fā)因素多樣。有研究表明，海拔每上升300 m，紫外線的輻射水平增加10%，云南省平均海拔1000～3000 m，屬于典型的高海拔、低緯度地區(qū)，該地區(qū)患者的起病年齡、住院年齡均低于低海拔地區(qū)。梁俊等對42 例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者光敏實(shí)驗(yàn)的研究表明，抗Ro/SSA 抗體與SLE 光敏感顯著相關(guān)。上述研究均表明，紫外線能誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)自身抗原發(fā)生改變，并促進(jìn)細(xì)胞因子產(chǎn)生，介導(dǎo)自身免疫應(yīng)答。而另一方面，F(xiàn)as 和FasL 表達(dá)異常，使陰性選擇作用受到影響，會導(dǎo)致自身反應(yīng)性T、B 細(xì)胞的清除發(fā)生異常，也會誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答的發(fā)生。而自身免疫應(yīng)答進(jìn)行的過程中，會發(fā)生表位擴(kuò)展，使自身抗原繼續(xù)引發(fā)免疫反應(yīng)，使組織受損更加嚴(yán)重，最終導(dǎo)致病情不斷加重，難以治愈。除此之外，性別和年齡因素也不容忽視，SLE 在女性中的發(fā)病率比男性高出10 倍，育齡期女性則更有可能患SLE，同時SLE患者體內(nèi)的雌激素也普遍升高。Rider 等研究發(fā)現(xiàn)，女性SLE 患者T 細(xì)胞的神經(jīng)鈣蛋白和CD40 配體能夠被雌激素激活從而出現(xiàn)異常的高表達(dá)，進(jìn)而過度活化B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體，自身抗體的增多也使得自身免疫反應(yīng)不斷發(fā)生。而在男性SLE 患者、正常男性以及正常女性中則不存在神經(jīng)鈣蛋白和CD40 配體的異常高表達(dá)。由于育齡期女性體內(nèi)雌激素水平較高，所以SLE 在育齡期女性中更為常見。

1.2 免疫病理損傷機(jī)制

SLE 是免疫復(fù)合物引發(fā)的自身免疫病，發(fā)病范圍是全身性的，其免疫病理損傷機(jī)制屬于Ⅲ型超敏反應(yīng)。SLE 是自身抗體（抗DNA 和抗組蛋白抗體）與相應(yīng)的自身抗原結(jié)合形成大量的免疫復(fù)合物，沉積在皮膚、腎小球和關(guān)節(jié)等部位的小血管壁，從而激活補(bǔ)體介導(dǎo)組織損傷所引起的。而損傷的細(xì)胞會釋放更多核抗原刺激機(jī)體不斷產(chǎn)生自身抗體，造成免疫復(fù)合物繼續(xù)沉積，進(jìn)一步加重病理損傷。

2 SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及免疫診斷方法

1997年，美國風(fēng)濕病學(xué)會在其官方網(wǎng)站上公布了修訂后的SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)：面頰部位紅斑、光敏感、盤狀紅斑、口腔潰瘍、漿膜炎、腎臟病變、關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)異常、免疫學(xué)異常、血液學(xué)異常和抗核抗體異常。在我國，臨床診斷SLE 普遍以上述11 條標(biāo)準(zhǔn)作為診斷依據(jù)。

目前臨床上常用的免疫診斷方法主要有免疫球蛋白檢測、補(bǔ)體檢測、自身抗體檢測、超敏C 反應(yīng)蛋白檢查等。免疫學(xué)檢查對SLE 的診斷具有良好的輔助作用。SLE 患者體內(nèi)的免疫球蛋白常表現(xiàn)為多克隆性升高，所以免疫球蛋白檢測對SLE 的診斷有一定意義。同時單個補(bǔ)體成分含量及總補(bǔ)體活性檢查對判斷SLE 活動性有一定的價(jià)值，因?yàn)樘幱赟LE 活動期的患者體內(nèi)的補(bǔ)體（CH50、C3、C4、C1q）水平會降低。與SLE 有關(guān)的自身抗體種類較多，對于按SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)不能確診的患者建議進(jìn)行自身抗體檢查。目前用于SLE 免疫檢查的常規(guī)指標(biāo)主要包括抗核小體抗體（antinucleosome antibody，ANuA）、抗史密斯（Sm）抗體和抗雙鏈DNA（anti-double-stranded DNA，dsDNA）抗體等，不同的抗體檢查對診斷SLE 的靈敏度有差異，其中抗dsDNA 抗體、ANuA、 抗Sm 抗體聯(lián)合檢測，可提高SLE 診斷的敏感度和準(zhǔn)確度。超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）為炎癥組織標(biāo)記物。因SLE 患者體內(nèi)存在抗hs-CRP 抗體，所以hs-CRP 水平較低，但當(dāng)SLE 患者合并感染時，hs-CRP水平會明顯升高，所以hs-CRP 主要作為SLE 合并感染的診斷指標(biāo)。Th17 和Tfh 細(xì)胞在促進(jìn)自身抗體產(chǎn)生方面發(fā)揮作用。分泌細(xì)胞因子中的白細(xì)胞介素17（interleukin 17，IL-17） 是Th17 細(xì)胞的特性，SLE 患者特別是腎臟損傷的患者，Th17 細(xì)胞比例和血清IL-17 會升高；有研究還發(fā)現(xiàn)，Tfh 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子IL-21 和IL-10 可協(xié)調(diào)刺激B 細(xì)胞分化為記憶性B 細(xì)胞和漿細(xì)胞，在B 細(xì)胞活化和致病性自身抗體產(chǎn)生方面發(fā)揮重要作用，已有研究表明Tfh 細(xì)胞比例在SLE 患者外周血中明顯增多，所以對特定免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子進(jìn)行檢測也將為SLE 的診斷提供幫助。

3 SLE 的免疫治療方法

SLE 屬于自身免疫病，基于免疫學(xué)的治療策略目的在于重新建立機(jī)體正常的免疫狀態(tài)，抑制自身免疫應(yīng)答的發(fā)生。

3.1 免疫球蛋白

免疫球蛋白是血清中主要的蛋白，由α、α、β 和γ 球蛋白組成，作為機(jī)體重要的免疫分子，免疫球蛋白具有免疫調(diào)節(jié)等多種功能。輸注免疫球蛋白屬于人工被動免疫，機(jī)體可直接、迅速地獲得免疫力，從而達(dá)到緊急預(yù)防或治療的目的。免疫球蛋白制劑對SLE的治療具有一定的效果，目前應(yīng)用已比較廣泛。臨床上大劑量靜脈輸注免疫球蛋白是一項(xiàng)有效的輔助治療措施，適用于免疫功能低下合并全身感染者、狼瘡危象或常規(guī)治療無效的患者，還可與血漿置換療法等配合使用。其作用機(jī)制為：大劑量靜脈輸注免疫球蛋白可直接提高患者體內(nèi)免疫球蛋白滴度，從而迅速改善異常的免疫狀態(tài)；同時進(jìn)入患者體內(nèi)的免疫球蛋白可競爭消耗B 細(xì)胞表面的可結(jié)晶片段（fragment crystallizable，F(xiàn)c）受體，抑制B 細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，從而阻斷自身免疫應(yīng)答的繼續(xù)發(fā)生。但因不同患者免疫狀態(tài)存在差異，故使用免疫球蛋白進(jìn)行治療時劑量的把控至關(guān)重要。陳希等選取100 例SLE 患者，隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組使用免疫抑制劑治療并同時配合使用免疫球蛋白制劑，對照組未使用免疫球蛋白制劑，旨在研究SLE 患者大劑量靜脈滴注免疫球蛋白的治療效果，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的血小板達(dá)到高峰平均時間短于對照組，4 周內(nèi)血小板數(shù)量高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明大劑量靜脈滴注免疫球蛋白制劑，對SLE 患者的臨床癥狀有明顯的改善作用。因此，當(dāng)常規(guī)治療方案效果欠佳時，可考慮使用大劑量靜脈滴注免疫球蛋白的方法輔助治療。

3.2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是人體內(nèi)重要的激素之一，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等多種功能。臨床運(yùn)用皮質(zhì)激素的目的在于抑制炎癥反應(yīng)，從而緩解自身免疫應(yīng)答所引發(fā)的癥狀。糖皮質(zhì)激素按照作用時間的長短分為短效、中效和長效三種類型。2017年英國風(fēng)濕學(xué)會制定了成人SLE 管理指南，該指南對輕度、 中度和重度SLE 患者誘導(dǎo)緩解治療中糖皮質(zhì)激素的使用提出了明確的方案。糖皮質(zhì)激素是治療SLE 的主要藥物，可有效控制SLE 的發(fā)展，但也可能帶來副作用，如免疫抑制及感染等。許誠對糖皮質(zhì)激素不同劑量下SLE 治療效果與其對骨骼影響的研究顯示，高劑量和中劑量的糖皮質(zhì)激素用于治療SLE 時，比較兩種劑量治療的效果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），二者的療效是相同的，但高劑量的糖皮質(zhì)激素治療SLE 時，患者發(fā)生骨損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，所以該研究建議治療SLE 時，糖皮質(zhì)激素的指導(dǎo)劑量應(yīng)為中等劑量，因此，適量使用糖皮質(zhì)激素才能有效控制不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.3 免疫抑制劑

治療SLE 臨床上常使用免疫抑制劑。免疫抑制劑種類繁多，其中硫唑嘌呤的免疫抑制效果較強(qiáng)，能更加有效地控制SLE 活動度，有研究建議盡量在疾病的早期開始使用免疫抑制劑。該類藥物主要通過抑制自身抗體與自身抗原的結(jié)合或降低自身抗體滴度等方式來發(fā)揮作用。此外，相關(guān)研究表明，T 細(xì)胞及其亞群和B 細(xì)胞水平會隨著免疫抑制劑的使用而產(chǎn)生變化，使SLE 患者外周血淋巴細(xì)胞各亞群的比例趨于平衡。近年來陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種新型的具免疫抑制作用的藥物，如一些真菌代謝物 （環(huán)孢素A 和他克莫司）能抑制IL-2 的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制T 細(xì)胞的增殖和分化，達(dá)到有效控制SLE 的目的。國外有學(xué)者使用他克莫司治療較為嚴(yán)重的SLE 患者，其結(jié)果顯示，經(jīng)過長達(dá)半年的治療，患者臨床癥狀（如血管炎等）有效緩解，同時這些患者SLE 的活動指數(shù)也有所下降。雖然免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺和嗎替麥考酚酯等）在SLE的治療中獲得了不錯的效果，但同時可能會導(dǎo)致患者免疫功能下降并引發(fā)感染，從而出現(xiàn)不良反應(yīng)。國外研究顯示，在使用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺進(jìn)行治療時，傳統(tǒng)高劑量治療方案的效果與使用低劑量相當(dāng)，10年隨訪結(jié)果顯示，兩種劑量的復(fù)發(fā)率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但低劑量使用環(huán)磷酰胺治療時發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)則大大減小，基于以上研究，歐洲提出了低劑量環(huán)磷酰胺沖擊方案（0.5 g/次，共6 次）。所以在SLE 的治療中一方面應(yīng)關(guān)注免疫抑制劑使用劑量的問題，同時也應(yīng)重視使用免疫抑制劑后可能會帶來的問題并及時進(jìn)行處理。

4 總結(jié)與展望

SLE 屬于全身性自身免疫病，重建機(jī)體正常免疫狀態(tài)，抑制自身免疫反應(yīng)的發(fā)生是免疫治療的核心，不斷探究其免疫發(fā)病機(jī)制可為預(yù)防、檢查和治療開辟新的途徑。根據(jù)SLE 免疫誘發(fā)因素可知，做好紫外線防護(hù)可有效預(yù)防SLE 的發(fā)生。近年來基于免疫學(xué)的治療方法不斷發(fā)展，如細(xì)胞因子等生物制劑及干細(xì)胞移植。細(xì)胞因子具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答等多種活性，結(jié)合SLE 免疫發(fā)病機(jī)制可從以下幾個方向探究：抑制自身抗體產(chǎn)生，減少自身免疫復(fù)合物的形成；維持正常補(bǔ)體水平；調(diào)節(jié)異常的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞清除作用。還可研發(fā)特異性免疫球蛋白及時清除抗原，避免表位擴(kuò)展導(dǎo)致病情加重或結(jié)合已經(jīng)形成的免疫復(fù)合物，避免其沉積在特定部位引起組織損傷，或結(jié)合已經(jīng)產(chǎn)生的自身抗體有效阻斷與自身抗原的結(jié)合。此外，抗瘧藥氯喹已成功用于SLE 的治療，但大劑量長期使用對視網(wǎng)膜有一定毒性，已有實(shí)驗(yàn)表明，雙氫青蒿素對SLE 的治療有效且無明顯毒副作用。所以老藥新用，從已經(jīng)臨床應(yīng)用的藥物中篩選對SLE 治療活性好且副作用小的藥物也是研究的重要方向，相信在未來SLE 將不再是一個難以攻克的疾病。