基于嗅覺通路的中藥香熏療法對神經系統(tǒng)疾病作用機制研究進展

★ 詹永 廖霞, 羅楊 李娟 楊勇,（.重慶市中藥研究院 重慶 400065；.重慶市中藥研究院大健康中心 重慶 400065；.中藥健康學重慶市重點實驗室 重慶 400065）

神經疾病是一類高發(fā)疾病，嚴重影響人的生命健康［1］。目前臨床對該疾病主要采用西醫(yī)防治。中藥香熏療法是一種操作簡便、安全性高的干預手段，且經鼻給藥，具有大腦靶向性給藥優(yōu)勢［2］，因此，結合中醫(yī)干預治療此類疾病是一種新思路。中藥香熏療法，是通過中藥植物自然揮發(fā)或燃燒釋放芳香，從而刺激人體的自然療法，是一種補充療法［3］，可有效防治多種疾病。嗅覺通路是中藥香熏療法的主要途徑之一，嗅上皮與氣味分子相互作用進行氣體的感知和初步傳導，將中藥芳香物質的化學信號轉化為電信號，沿著嗅覺神經元軸突傳遞至嗅球，最后到達嗅覺皮層密切相關的大腦區(qū)域，如海馬、下丘腦、嗅前核、杏仁核等區(qū)域［4］，參與調控情緒表達、認知記憶、焦慮及失眠等，從而調節(jié)神經疾病。越來越多的研究表明，中藥香熏療法在調節(jié)神經系統(tǒng)疾病中發(fā)揮了重要作用，例如阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥和神經性失眠等疾病，中藥芳香物質通過嗅覺通路傳導影響神經疾病的作用機制在不斷被發(fā)現(xiàn)并證實。近年來，中藥香熏療法干預治療疾病的研究已成為熱點，可能是中西醫(yī)理論結合治療神經疾病的突破口。本文綜述了中藥香熏療法研究概況，總結了國內外關于中藥香熏療法基于嗅覺通路對神經疾病的作用機制研究進展，旨在為治療神經疾病提供新思路，為中藥香熏療法臨床應用提供參考和依據(jù)。

1 中藥香熏療法概述

中藥香熏療法在我國有著悠久歷史。廣義的中藥香熏療法分為兩類，一是通過燃燒釋放芳香，古代稱為燃熏；另一類是自然揮發(fā)釋放芳香，古代稱為佩戴法、懸掛法［5］。在中醫(yī)理論指導下，中藥熏香療法很早就被用來防治疾病，并應用于臨床。中醫(yī)學的奠基之作《黃帝內經》最早將“香熏”作為一種治療疾病的方法介紹于世人，稱為“灸療”和“香療”［6］。葛洪在《肘后備急方》中記載了大量中藥芳香外治之法，包括香熏法、佩戴法、香枕法、香脂法、香料熏衣法等方法［7］。李時珍《本草綱目》中“芳草”卷、“香木”卷，列舉了“芳草”56種、“香木”35種，介紹了敷法、吹法、擦法、浴法等不同的操作方式［8］。

傳統(tǒng)中藥香熏的香氣是某些芳香中藥散發(fā)出的氣味，如熏衣草、檀香、石菖蒲、佩蘭、辛夷、沉香、艾葉等植物，具有芳香開竅、芳香化濕、調和氣血、扶正祛邪、平衡臟腑等功能?！镀諠健ぶT香》收錄了多種熏香方，如熏衣香方、濕香方、清遠香方、降真香方等，有怡情悅志、香身、化濕、除蛀等功效［9］。香熏大多采用佩戴、沐浴、焚燒等方式，具有鎮(zhèn)靜、調節(jié)情緒、抗焦慮、促進睡眠、提神醒腦、提高記憶力等作用［10］，現(xiàn)廣泛應用于醫(yī)療、制藥、美容、養(yǎng)生、養(yǎng)殖等領域。

2 中藥香熏療法與神經疾病

中藥芳香物質刺激嗅覺通路是中藥香熏療法的重要途徑之一，通過嗅聞中草藥芳香物質，刺激海馬體、前梨狀區(qū)和杏仁體等結構，能改善抑郁樣行為、帕金森綜合征等神經疾病。

2.1 嗅覺通路

嗅覺是對周圍環(huán)境中化學氣味分子的感知能力。人體的嗅覺通路是由嗅上皮、嗅球和嗅覺皮層組成的感覺系統(tǒng)，見圖1。嗅上皮是由基底細胞、支持細胞、少量絨毛細胞和嗅覺感受神經元組成，通過嗅覺感受細胞與氣味分子的相互作用可實現(xiàn)氣體的感知和初步傳導［11］。嗅球由嗅神經層、突觸小球層、外叢狀層、僧帽細胞層、顆粒細胞層組成，是嗅覺信號傳遞的第一中轉站，從嗅球發(fā)出的二級神經元以嗅束的方式投射到嗅覺皮層［12］。嗅覺皮層由前嗅核、梨狀皮層構成。梨狀葉主要包括初級嗅覺皮層（前梨狀皮層、杏仁核周圍區(qū)域）和次級嗅覺皮層（內嗅皮質）。初級嗅覺皮層再投射到海馬、丘腦內側、下丘腦、島葉皮質、前額背外側皮質等區(qū)域，處理嗅覺沖動。次級嗅覺皮質直接接受來自初級嗅覺皮質的神經纖維，投射的區(qū)域較彌散，主要在海馬區(qū)［13］。參與嗅覺處理的許多中樞都與神經性調節(jié)有關，因此，嗅覺通路與調控神經疾病有著密切關系。

圖1 嗅覺通路示意圖

2.2 嗅覺通路與神經疾病作用機制

早期有學者提出了“鎖-鑰”機制，認為不同大小、性狀氣味分子的嗅素與嗅上皮相應受體有專一反應，一種氣味分子只適于一個受體位點，結合并激發(fā)嗅覺通路［14］。Turin［15］基于電子隧穿效應提出分子振動理論，氣味分子與嗅覺受體結合可使其處于激活或空置兩種狀態(tài)，當嗅素與結合位點結合時，分子振蕩產生能量可激活通路，信息通過G-蛋白進一步轉導，傳遞到嗅球，氣味得以識別，且形狀相似但振動不同的分子氣味不同，而氣味往往會引發(fā)更深層次的情感反應，喚起強烈的感情。大量的研究證實了多種氣味分子可以經嗅覺通路到達相應的中樞，從而促進下丘腦和海馬等功能性腦區(qū)以及邊緣系統(tǒng)釋放神經遞質，如谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）等，對學習記憶功能、機體情緒加以調節(jié)，輔助神經系統(tǒng)趨于健康狀態(tài)。

2.3 中藥香熏療法通過嗅覺通路防治神經疾病

中藥香熏療法通過藥物香氣刺激，經嗅覺通路調控大腦中樞及邊緣系統(tǒng)，防治神經疾病。中醫(yī)古典醫(yī)籍中采用吸嗅等鼻腔給藥防治神經性病證的記載有不少，如《金匱要略》雜療方中記載：“尸蹶，脈動而無力，氣閉不通，故靜而死也。治方：菖蒲屑納鼻兩孔中吹之?！保?6］《神農本草經百種錄》記載：“凡芳香之物，皆能治頭面肌表之疾，開竅醒神。”［17］嗅覺通路是中藥香熏療法發(fā)揮作用的重要途徑，通過嗅聞中藥中芳香類物質，擴散至嗅黏膜后，與嗅上皮氣味受體位點相結合［18］，通路激活，信號沿著嗅覺神經元傳遞到嗅球，經嗅球處理，投射到嗅覺皮層，下丘腦、杏仁體、海馬等腦區(qū)結構不同程度地被激活，刺激大腦釋放神經遞質，有助于緩解壓力、焦慮、抑郁等中樞神經疾病［19］。

3 中藥香熏療法在防治神經疾病方面的應用

3.1 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD），是一種慢性中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，具有認知功能障礙、行為障礙等特點［20］，又稱老年性癡呆。其病癥與突觸的退化和神經元的死亡有關，大腦（尤其是海馬區(qū)）β-淀粉樣蛋白沉積構成的老年斑和腦內細胞神經纖維纏結是其主要病理特征［21］。中藥香熏療法在改善AD癥狀方面取得了一定的進展。左瀅竹［22］研究發(fā)現(xiàn)，艾煙經嗅覺通路下調嗅球及海馬內異常增高的Glu含量，提高海馬內DA及5-HT含量，改善腦內神經遞質紊亂，可以延緩AD病理進展，作用機制可能是通過嗅球與海馬間的間接投射以及興奮性神經遞質的變化實現(xiàn)的。石菖蒲-益智仁精油香熏療法，通過調控神經遞質系統(tǒng)、淀粉樣蛋白水平及能量代謝，可以改善癡呆小鼠模型癥狀［23］。

3.2 帕金森病

帕金森?。≒D）與黑質紋狀體多巴胺能系統(tǒng)退化和α-突觸核蛋白增殖有關，是一種神經退化性疾病［24］，常見于中老年人群體。PD運動癥狀主要表現(xiàn)有僵硬、震顫、體位不穩(wěn)和運動遲緩，神經病理學上被稱為路易體和路易神經軸突，主要是由于α-突觸核蛋白和脂質錯誤折疊，病理學存在于嗅球和迷走神經的運動背核，然后擴展到相關腦區(qū)，黑質受到影響時出現(xiàn)運動障礙被診斷為PD［25］。PD患者三叉神經通路受損，而三叉神經和嗅覺敏感性之間有潛在相互作用，嗅覺靈敏度降低與病情進展率顯著相關［26］。PD治愈較難，可以通過嘗試降低交感神經系統(tǒng)活力以緩解癥狀，如采用羅勒油和橙葉油進行按摩可以緩解痙攣［27］。肉桂醛是肉桂中一種重要芳香物質，通過降低黑質表達和抑制自噬，對PD進行神經保護，可能是治療PD一個有前途的靶點［28］。

3.3 抑郁癥

抑郁癥是一種持續(xù)性心境低落的精神性疾病，主要表現(xiàn)為情感低落、記憶力下降、興趣減弱、言語減少、意志活動減退、焦慮等，嚴重者出現(xiàn)自殺觀念和行為，其病癥與大腦神經突觸間神經遞質濃度不足有關［29］。芳香療法可以作為治療抑郁癥和繼發(fā)性抑郁癥的一種補充療法。佛手柑精油在醫(yī)藥方面的主要應用是芳香療法，具有減少輕度情緒障礙和壓力引起的焦慮癥狀和促進睡眠的作用［30］。沉香香熏療法能有效改善抑郁狀態(tài)患者的中醫(yī)臨床癥狀，是一種防治抑郁癥的有效方法［31］。花梨木、香草醛、香蘭素等芳香植物精油是重要的中藥芳香物質，通過中醫(yī)香熏療法經嗅覺通路能影響腦內神經遞質和神經營養(yǎng)因子釋放，從而發(fā)揮抗抑郁作用［32］。

3.4 神經性失眠

神經性失眠屬中醫(yī)學“不寐”“不得眠”“臥不安”范疇，是以經常不能獲得正常睡眠為特征的一類神經衰弱綜合征，以多夢、早醒、易醒、頭昏、精神興奮、易疲勞等自主神經功能紊亂癥狀為主［33］。中藥香熏療法是解決睡眠問題天然療法之一，以芳香分子為藥引，通過嗅覺神經傳導到大腦中樞和邊緣系統(tǒng)，調節(jié)軀體神經功能，可以緩和心情，緩解緊張、不安、焦慮情緒，從而起到鎮(zhèn)靜助眠作用［34］。吸入沉香氣體能夠下調失眠小鼠下丘腦中Glu/GABA比值，促進動物睡眠，改善失眠狀態(tài)［35］。熏衣草芳香療法對中年失眠癥婦女心率變異性有持續(xù)的短期影響，增強副交感神經調節(jié)，顯著改善婦女的睡眠質量［36］。佩蘭精油香熏療法能降低失眠小鼠紋狀體區(qū)去甲腎上腺素水平，減緩下丘腦區(qū)和丘腦區(qū)5-HT代謝速度，從而延長睡眠持續(xù)期［37］。

3.5 其他疾病

中藥香熏療法在諸多神經疾病中顯示出較好的效果，可以預防或減輕遲發(fā)性腦病及后遺癥的發(fā)生［38］。香草醛香熏療法可能通過提高杏仁核區(qū)5-HT神經遞質表達，影響神經營養(yǎng)因子生成，調節(jié)相關腦區(qū)結構和功能進行，緩解大鼠的自閉癥重復性刻板行為［39］。辛夷揮發(fā)油香熏療法，可能通過干預嗅覺系統(tǒng)神經遞質釋放，增加5-HT和DA表達量，影響嗅覺傳導信號，改善模型鼠的學習記憶行為［40］。

4 小結與展望

中藥香熏療法近年來常作為一種補充和替代療法應用到各個方面，在神經疾病的防治中也顯示出一定的優(yōu)勢，有較好的療效。中藥香熏療法可通過中藥芳香物質分子與嗅上皮氣味受體特異性結合，轉化成電信號，激活嗅覺通路，調節(jié)神經系統(tǒng)，對機體健康產生重要影響，有效改善阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、神經性失眠和腦卒中等神經疾病。隨著中藥理論與技術進步及神經科學飛速發(fā)展，中藥香熏療法對神經疾病的作用機制還需進一步深入研究，為中藥及新型防治神經疾病方法提供新思路。