輸血相關急性肺損傷診斷國際專家共識再認識*

高宗帥 李志強

輸血相關急性肺損傷（transfusion-related acute lung injury，TRALI）是指輸血過程中或在輸血后6 h內，以突發(fā)性低氧性呼吸衰竭為特征伴非心源性肺水腫和雙側肺浸潤的臨床綜合征[1]，臨床表現(xiàn)為呼吸急促和進行性低氧血癥，可伴有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、心動過速、高血壓或低血壓等[2]。輸血相關急性肺損傷是輸血的嚴重并發(fā)癥，也是輸血相關性死亡的主要原因之一，通常起病急，病情重，死亡率6%～12%[3]。在美國TRALI位列嚴重輸血不良反應的首位，是輸血相關死亡原因的第3位；而在英國TRALI是輸血相關死亡原因的第2位[4]。然而，TRALI易誤診和漏診，因此進行相關專家共識再認識很有必要。

1 TRALI診斷認識進程 二十世紀五十年代，開始出現(xiàn)了由輸血導致的非心源性肺水腫的病例報道，1951年，BARNARD首次報道了1例急性白血病患者在輸血時因過敏反應引起的急性呼吸系統(tǒng)不良反應而死亡，但在當時被認為是肺過敏反應或過敏性肺水腫[5]。1957年，BRITTINGHAM也描述了1例因輸注伴有高滴度抗白細胞抗體的血液而引起嚴重肺反應的病例[6]。1966年，PHILLIPS等人報道了3例輸血后出現(xiàn)短暫性肺水腫反應的病例[7]。1970年，WARD觀察到數(shù)例可能由抗白細胞抗體引起的非心源性肺水腫[8]。1971年，THOMPSON等人發(fā)表了一篇非HLA白細胞凝集輸血引起的肺部反應的病例報告[9]。直到1983年，梅奧診所的POPOVSK等[10]報道了5例患者由于輸注含有抗白細胞抗體的血液導致急性肺損傷；1985年又對36例患者進行研究分析，最終將TRALI認定為一種獨立的臨床疾病[11]。至此輸血相關急性肺損傷這個醫(yī)學術語才被確立。

在1991年～1995年[12]，加拿大阿爾伯塔大學通過對90例的病案報告進行分析，最終將TRALI定義為四個標準：（a）呼吸功能不全（呼吸急促、呼吸短促、呼吸功增加和發(fā)紺）伴有顯著的氧飽和度下降，通過脈搏血氧儀或動脈血氣測量進行量化；（b）呼吸系統(tǒng)受損程度需要立即醫(yī)療干預；（c）癥狀的出現(xiàn)與輸血有關（4 h內，大多數(shù)發(fā)生在10～30 min內）；（d）無其他臨床原因（如ABO血型不合、容量超負荷、過敏表現(xiàn)或膿毒癥等）。

2 TRALI加拿大共識 2004年，加拿大血液協(xié)會召開了關于TRALI的共識會議（簡稱：加拿大共識，Canadian Consensus Conference，CCC）[13]，該共識促進了對TRALI流行病學和病理生理學的研究，并為有關病例調查和決策提供了框架和依據(jù)。加拿大共識明確了TRALI的標準化定義和可能的TRALI（possible TRALI，pTRALI），前者是指輸注含有血漿的血液成分，在6 h內發(fā)生的急性肺損傷（acute lung injury，ALI）或急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）；后者是指符合TRALI的定義但同時具有ARDS危險因素的臨床綜合征，見表1。這兩個類別的建立是為了從流行病學和病理生理學角度探討兩者是否代表不同的群體。

表1 2004年加拿大共識（CCC）對TRALI標準化定義

自2004年CCC的診斷標準公布后，學術界普遍認為TRALI是在輸血過程中或輸血后6 h內發(fā)生的。在2005年，美國國立心肺血液研究所（National Heart，Lung and Blood Institute，NHLBI）成立了一個工作組探討TRALI的熱點研究領域，拓展了CCC的定義，將輸血導致ALI惡化的患者納入其中，并根據(jù)臨床標準來確定患者是否患有TRALI或ARDS。提出與多次輸血相關的肺損傷可能是TRALI，同時指出確診TRALI還需要排除輸血以外引起急性肺損傷的其他危險因素[14]。隨著pTRALI定義被應用于臨床，可能會導致伴有ARDS風險因素的病例被排除在TRALI 病例之外，或ARDS病例被歸類為pTRALI。因此，自2004年以來，由于病例數(shù)相對較少，一些研究分析未將TRALI和pTRALI分開報告，而是匯總在一起進行研究。

3 TRALI新共識 2012年柏林共識會議上更新了1994年關于ALI/ARDS的歐美共識診斷標準，重新定義了ARDS，而ALI一詞也被ARDS所取代，簡稱：柏林標準[15]，TRALI需要考慮這些新的診斷標準，然而，輸血醫(yī)學領域尚未將這些因素信息納入到TRALI的診治中。柏林標準中包括的ARDS危險因素并不包括輸血因素。直至2019年，一個由10名國際輸血醫(yī)學專家和臨床醫(yī)生組成的小組認為，曾經的TRALI定義不再包含當前所有關于該主題的知識，并決定重新考慮制定新的專家共識，包括TRALI的定義、診斷標準、臨床表現(xiàn)、發(fā)病時間以及與ARDS危險因素的相關性。

3.1 TRALI新定義：在2019年，國際專家小組采用德爾菲法，對TRALI進行了重新定義[16]，并刪除了pTRALI部分，形成了新的專家共識。該共識將TRALI分為兩型，Ⅰ型TRALI（無ARDS危險因素）和Ⅱ型TRALI（有ARDS危險因素或現(xiàn)有輕度ARDS）。Ⅱ型TRALI 的病例必須滿足三個條件：（1）符合與TRALI Ⅰ型相同的臨床標準；（2）有ARDS或輕度ARDS時出現(xiàn)輸血后肺水腫；（3）在輸血前12 h肺功能狀態(tài)穩(wěn)定。特別指出滿足前2項但不滿足第3項的病例應劃歸為ARDS。特別指出具有符合ARDS診斷標準的ARDS危險因素且輸血12 h內呼吸惡化的病例應診斷為TRALI，見表2。

表2 2019年新共識對TRALI的定義

3.2 TRALI的危險因素：柏林標準制定了ARDS的危險因素，包括多次或者大量輸血，但在新共識中，國際輸血專家小組將這一條從列表中刪除，專家小組建議只要沒有其他ARDS危險因素，那么多次輸血后6 h內發(fā)生的ARDS應歸類為TRALI。國際輸血專家小組同時依據(jù)柏林標準，結合輸血因素，對ARDS的危險因素進行了細小修改，如表3。另外，專家小組通過分析以往TRALI的文獻報道，總結出了TRALI發(fā)生的主要危險因素，其中有一些危險因素是柏林標準中ARDS的主要危險因素，比如膿毒血癥、非心源性休克、大量輸血等，見表4。

表3 2019年新共識中ARDS危險因素

表4 2019新共識中TRALI危險因素

4 鑒別診斷 輸血治療除了可導致嚴重的TRALI外，還可導致ARDS、輸血相關循環(huán)超負荷（transfusionassociated circulatory overload，TACO）和輸血相關性呼吸困難（transfusion associated dyspnea，TAD）等。ARDS是一種與易感危險因素相關的急性彌漫性肺損傷，主要是由于肺血管通透性增加和通氣肺組織的減少所致，以頑固性低氧血癥及呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)的綜合征；TACO也是常見的輸血反應，是由于輸血速度過快或（和）輸血量過大，或患者有潛在心肺疾病不能有效接受血液輸注容量等所致的急性充血性心功能衰竭和急性肺水腫，可出現(xiàn)紫紺、氣急、心悸、聽診聞及濕性啰音或水泡音等表現(xiàn)[25]。TAD是指輸血結束后24 h內發(fā)生呼吸窘迫，不符合TRALI、TACO或過敏反應診斷依據(jù)，且不能用患者潛在或已有疾病解釋[25]。

專家小組建議如果輸血后6 h以上出現(xiàn)肺水腫，且臨床上懷疑與輸血有關，則該病例應歸類為TAD。由于ARDS、TACO、TAD和TRALI臨床表現(xiàn)很相似，極易誤診，因此，有必要加以鑒別，見表5。

表5 輸血相關肺部并發(fā)癥鑒別診斷

TRALI和TACO的特征都是由于輸血后6 h內出現(xiàn)肺水腫而引起的呼吸窘迫，然而，肺水腫的主要機制是不同的。在TRALI中，導致肺水腫的主要生理異常是毛細血管通透性的增加，而在TACO中，肺水腫主要是由于毛細血管靜水壓的增加，所以為了區(qū)分TRALI和TACO，就必須知道肺毛細血管中是否有靜水壓力的增加，除了常規(guī)的實驗室分析（如BNP）、超聲和臨床變量（液體平衡）外，專家小組建議用超聲心動圖來更直觀地評估。然而，有時根據(jù)臨床提供的數(shù)據(jù)資料，確實很難區(qū)分TRALI和TACO，亦或是兩者同時存在。專家小組特意制定了一個無法區(qū)分TRALI和TACO時的分類，見表6。

表6 不屬于TRALI診斷標準的肺水腫類型

5 關于TRALI未來研究方向

（1）如何將TRALI的新定義和新分類在血液警戒系統(tǒng)中應用，包括如何更好地收集臨床信息。

（2）需要使用TRALI新的定義和分類重新評估之前報道的TRALI的危險因素，特別是對Ⅰ型和Ⅱ型TRALI，因為現(xiàn)在所列的因素是按照以前的定義找到的，以后可能不適用。

（3）在組織損傷和出血性休克頻繁共存的情況下，繼續(xù)評估輸血在ARDS發(fā)生中的作用。

（4）研究在輸血后，ARDS從輕度到中度或從中度到重度的進展是否有輸血相關的機制。

（5）繼續(xù)探索TRALI的病理生理機制，旨在開發(fā)一種干預措施，降低TRALI發(fā)生的風險。

（6）為新生兒和兒童制定TRALI和TACO的標準，因為現(xiàn)在的新定義僅適用于發(fā)生輸血相關肺部并發(fā)癥的成人。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突