4,4'-二硝基二苯基脲的合成研究進(jìn)展

徐文琴，蘇為科

（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，浙江 310014）

4,4'-二硝基二苯基脲，簡(jiǎn)稱DNC，CAS 號(hào)587-90-6。結(jié)構(gòu)式為：

DNC 是一種具有對(duì)稱結(jié)構(gòu)的芳香族脲類化合物，是重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料中間體，為黃綠色固體。DNC 與2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）等摩爾比復(fù)合成尼卡巴嗪，而尼卡巴嗪是一種高效、無毒、性能穩(wěn)定、抗藥性小，較理想的抗球蟲類飼料添加劑，對(duì)雞的多種艾美爾球蟲有良好的防治果。對(duì)于由盲腸球蟲引起的球蟲病，即柔嫩艾美爾球蟲病，單獨(dú)的DNC 只有弱的抗球蟲作用，與HDP 組成藥物共晶后其抗球蟲效果提高約10倍，與DNC復(fù)合主要是幫助改善DNC在生物體內(nèi)的吸收效果。

DNC 的合成路線以原料來源不同可以分為光氣法、異氰酸酯法、尿素法和三光氣法，大致可以分為4種。

1 光氣法

DNC 的早期合成是利用對(duì)硝基苯胺和光氣反應(yīng)，雖然該方法收率較高，但光氣是一種劇毒氣體，給運(yùn)輸和儲(chǔ)存過程中帶來不便，且不易控制氣體投放量。

WLODARCZYK 等利用對(duì)硝基苯胺和光氣在低于90 ℃下反應(yīng)合成DNC[1]。KUTEPOV 等在此基礎(chǔ)上以水為溶劑時(shí)收率18%，改變?nèi)軇橄趸綍r(shí)收率達(dá)91%[2]。反應(yīng)式為：

溶劑硝基苯和鄰二氯苯的毒性較大，金美榮利用乙酸乙酯或乙酸丁酯溶劑中反應(yīng)1 h，采用加熱煮沸趕走未反應(yīng)的光氣，收率達(dá)86%[3]。

光氣作為劇毒氣體，即使吸入微量也能致使人、畜、禽等死亡。肺部吸入光氣后，較輕的癥狀為咳嗽、咽喉發(fā)炎、黏膜充血，重則引起肺部淤血和肺水腫，甚至急性窒息性死亡。光氣曾第1次世界大戰(zhàn)時(shí)被用作化學(xué)武器，以光氣為原料的化學(xué)反應(yīng)存在重大安全隱患，稍有不慎，就會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境污染和生態(tài)危害，并且由光氣生成的鹽酸對(duì)設(shè)備有腐蝕作用。

2 異氰酸酯法

異氰酸酯法合成DNC 的路線，是利用反應(yīng)活性較高的對(duì)硝基苯異氰酸酯與胺類物質(zhì)發(fā)生胺解或者與水發(fā)生水解，從而實(shí)現(xiàn)DNC 的合成。按異氰酸酯的原料來源可以分為異氰酸酯胺解法和異氰酸酯水解法。

SOLOMOS等以對(duì)硝基苯異氰酸酯和對(duì)硝基苯胺為原料，在室溫下加入苯作為溶劑攪拌過夜得到DNC，二氧六環(huán)為溶劑時(shí)收率可達(dá)90%以上[4-6]。反應(yīng)式為：

KIRBY 等發(fā)現(xiàn)對(duì)硝基苯異氰酸酯和對(duì)硝基苯胺以二氯甲烷為溶劑時(shí)，在三乙胺（NEt3）的催化下可以在室溫下合成DNC[7-8]。

SYEDM等發(fā)現(xiàn)對(duì)硝基苯異氰酸酯在叔胺或吡啶類化合物的催化下也可以在室溫合成DNC，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明在1,4-二氧六環(huán)為溶劑的條件下，三乙胺可以定量催化對(duì)硝基苯異氰酸酯生成DNC，DNC選擇性可達(dá)到100%，且反應(yīng)時(shí)間少于30 min[9]。反應(yīng)式為：

PERVEEN 等利用對(duì)硝基苯異氰酸酯可以水解成對(duì)硝基苯胺的特性，在三乙胺的催化下，將對(duì)硝基苯異氰酸酯在二氧六環(huán)作溶液中反應(yīng)3 min后將反應(yīng)液倒入冰水中得到DNC，在此工藝下，對(duì)硝基苯異氰酸酯可以定量轉(zhuǎn)化，DNC 的選擇性可達(dá)99%[10]。

雖然利用異氰酸酯法合成DNC 的收率較高，但異氰酸酯在反應(yīng)過程中可能發(fā)生自身聚合，形成二聚物或者多聚物，并且異氰酸酯的價(jià)格較昂貴，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

3 尿素法

尿素法合成DNC 的路線是利用對(duì)硝基苯胺和尿素為原料合成DNC，該工藝所需原料易得且價(jià)格較便宜。

王道全等發(fā)現(xiàn)對(duì)硝基苯胺和尿素在無溶劑的條件下，通過旋轉(zhuǎn)熔融法合成DNC，收率為80%[11]。反應(yīng)式為：

但反應(yīng)溫度高達(dá)300 ℃，目前以蒸氣為加熱方式的工廠遠(yuǎn)不能滿足此反應(yīng)的加熱條件，需購買特殊加熱裝置。

周美華等利用對(duì)硝基苯胺和尿素在DMF 溶劑中回流5 h得DNC收率為80%[12]。

文獻(xiàn)報(bào)道了對(duì)硝基苯胺鹽酸鹽在溶劑鄰苯二甲酸二丁酯中與尿素縮合而成DNC，但該反應(yīng)所需溫度為180～200 ℃。該工藝使用高沸點(diǎn)溶劑，給后處理帶來困難且不易回收[13-15]。

LI 等使用水為溶劑，CeCl3·7H2O-KI 為催化劑，PEG-400為相轉(zhuǎn)移催化劑，在微波輻射20 min下合成DNC，收率83%[16]。該工藝有一定的創(chuàng)新性，但工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備受到限制。

在無溶劑的條件下，PASHA 等利用I2 和Zn-Cl2作催化劑，催化尿素與對(duì)硝基苯胺發(fā)生胺解生成DNC的路線，該方法所需溫度為90～95 ℃，收率可達(dá)98%[17-18]。

4 三光氣法

三光氣具有高效低毒等特性，可以有效代替劇毒光氣，是目前工業(yè)化生產(chǎn)中使用較廣泛的試劑。使用三光氣代替光氣和對(duì)硝基苯胺反應(yīng)制備DNC，在反應(yīng)過程中，除了生成DNC 之外，還生成副產(chǎn)物HCl，HCl會(huì)和體系中的對(duì)硝基苯胺成銨鹽，使得反應(yīng)難以進(jìn)行完全[19-20]。三乙胺及吡啶等有機(jī)堿作為縛酸劑可以用來吸收副產(chǎn)物HCl，但產(chǎn)生的有機(jī)胺鹽廢水較難處理[21]。

LEIWS 等在三乙胺為縛酸劑下，利用對(duì)硝基苯胺和三光氣在CH2Cl2溶液中室溫反應(yīng)30 min 后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑得固體，向所得固體加入對(duì)硝基苯胺和CH2Cl2溶液，回流30 min 得DNC，所得產(chǎn)率為80%[22]。反應(yīng)式為：

5 其 他

除了以上4種制備方法外，GEE等利用回旋加速器中產(chǎn)生的CO2和對(duì)硝基苯胺為原料合成DNC，收率為70%[23]。反應(yīng)式為：

該法充分利用溫室氣體CO2，可實(shí)現(xiàn)資源循環(huán)利用，但收率偏低。

HARISH 等以對(duì)硝基苯胺和碳酸二乙酯為原料，在無溶劑條件下利用AlP(KH2PO4)為催化劑，于135 ℃下反應(yīng)2.5 h 合成DNC，此工藝條件下DNC收率僅為54%[24]。反應(yīng)式為：

GALINA等報(bào)道了1種催化芳基鹵素轉(zhuǎn)化成二芳基脲的合成方法，利用對(duì)硝基溴苯和尿素為原料在Pd2dba3·CHCl3和Xantphos存在下以Cs2CO3為堿性催化劑，在1,4-二氧六環(huán)溶液中于100 ℃下反應(yīng)4 h得DNC收率為75%[25]。反應(yīng)式為：

6 總結(jié)與展望

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和人們生活水平不斷提高，國家及社會(huì)對(duì)環(huán)保的要求也越來越高。DNC 的合成工藝較多，以劇毒光氣為原料合成DNC 的路線已被工業(yè)化生產(chǎn)所淘汰；以價(jià)格較昂貴的對(duì)硝基苯異氰酸酯為原料合成DNC 的路線也不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；以尿素和對(duì)硝基苯胺為原料合成DNC 時(shí)所需反應(yīng)溫度較高，需使用高沸點(diǎn)溶劑作為反應(yīng)溶劑，造成溶劑回收困難；目前工業(yè)化生產(chǎn)主要以對(duì)硝基苯胺和三光氣為原料合成DNC，該工藝所需反應(yīng)時(shí)間短，收率高，需加入有機(jī)堿作為縛酸劑促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，但有機(jī)堿會(huì)與反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HCl形成銨鹽，銨鹽的處理也較困難，不可輕易排放至環(huán)境中。

現(xiàn)在工藝的要求更多地傾向于減少污染和廢棄物的排放，以及對(duì)環(huán)境的污染，最重要的是能夠?qū)崿F(xiàn)資源再循環(huán)和減少溫室氣體的排放。因此，亟待解決的問題包括使用大量有機(jī)溶劑和縛酸劑，未來可以提出一種更綠色環(huán)保的合成工藝來合成DNC，避免使用大量有機(jī)溶劑，尋找一種可代替縛酸劑的催化劑來促進(jìn)該反應(yīng)進(jìn)行。隨著對(duì)DNC 的深入研究，將來有望建立更綠色環(huán)保經(jīng)濟(jì)的DNC產(chǎn)業(yè)化工藝路線。