新生兒高促甲狀腺素血癥與妊娠期甲狀腺功能關(guān)系的病例對(duì)照研究

齊志業(yè)，張彩營(yíng)，王 瓊，趙小龍，奎正平，侯曉梅

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1.兒科；2.新生兒遺傳代謝病篩查中心；3.產(chǎn)科，云南 昆明 650032)

新生兒高促甲狀腺素血癥(hyperthyrotropinemia，HT)是指新生兒甲狀腺功能中促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)增高而游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)正常的一組疾病[1]。隨著我國(guó)新生兒遺傳代謝病工作的開展，越來越多的新生兒被診斷為HT[2]。目前，針對(duì)HT的診斷和治療尚無統(tǒng)一規(guī)范[1]，雖然多數(shù)兒童不需要治療而自行好轉(zhuǎn)，但仍有導(dǎo)致先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism，CH)及影響兒童神經(jīng)發(fā)育的可能性[3]。甲狀腺疾病是妊娠期間最常見的內(nèi)分泌問題之一[4]，關(guān)于妊娠期甲狀腺功能與新生兒甲狀腺疾病的關(guān)系尚無統(tǒng)一結(jié)論。部分研究結(jié)果提示，妊娠期TSH或甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)增高會(huì)增加新生兒CH的患病風(fēng)險(xiǎn)[5]，但尚未見關(guān)于HT與妊娠期甲狀腺功能關(guān)系的報(bào)道。本研究通過病例對(duì)照研究探討新生兒HT與母親妊娠期甲狀腺功能之間的關(guān)系，為指導(dǎo)妊娠期甲狀腺疾病治療、制定新生兒HT預(yù)防策略及隨訪計(jì)劃、判斷預(yù)后提供指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2016年至2020年在昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳代謝病篩查中TSH篩查陽性并完成甲狀腺功能檢查的新生兒為研究對(duì)象。甲狀腺功能中TSH增高而FT4正常者診斷為HT，TSH增高而FT4降低者診斷為CH。將研究對(duì)象中診斷為HT的新生兒作為病例組，甲狀腺功能檢查正常的新生兒作為對(duì)照組。排除母親診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥的新生兒。所有進(jìn)行檢測(cè)的新生兒均獲得監(jiān)護(hù)人知情同意，并簽署知情同意書。

1.2研究?jī)?nèi)容

本研究采用自行設(shè)計(jì)的調(diào)查問卷，收集孕婦人口學(xué)特征、不良孕產(chǎn)史、妊娠期合并癥、妊娠期甲狀腺功能及新生兒分娩情況、患病情況等資料。以新生兒是否診斷為HT為因變量，母親妊娠期甲狀腺功能為自變量，以圍產(chǎn)因素為協(xié)變量，包括母親年齡、民族、不良孕產(chǎn)史、妊娠期合并癥及新生兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式、多胎妊娠、出生情況、疾病治療情況等。高齡產(chǎn)婦為分娩年齡≥35歲；不良孕產(chǎn)史為既往有胚胎停育、死胎、死產(chǎn)、自然流產(chǎn)、不良生育史等病史；妊娠期并發(fā)癥、胎兒宮內(nèi)窘迫的診斷分別參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(第8版)[6]和《實(shí)用新生兒學(xué)》(第5版)[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)新生兒出生體重將其分為低出生體重(<2 500g)、正常出生體重(2 500～3 999g)和巨大兒(≥4 000g)；根據(jù)胎齡將其分為早產(chǎn)(胎齡<37周)和足月(37周≤胎齡<42周)。妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)包括TSH、FT4和TPOAb，參考《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[8]，根據(jù)檢查結(jié)果分為正常、增高和降低。查閱產(chǎn)科診療記錄收集問卷調(diào)查臨床數(shù)據(jù)，缺失數(shù)據(jù)通過電話隨訪進(jìn)行補(bǔ)充。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(n)及百分比(%)表示。單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，按α=0.10水準(zhǔn)將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸模型進(jìn)一步分析。妊娠期TSH和TPOAb相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般情況

2016年至2020年新生兒TSH篩查陽性并完成甲狀腺功能檢查者共計(jì)252例，最終診斷為HT者109例，診斷為CH者16例，甲狀腺功能正常者127例。排除母親診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥的新生兒后，最終納入病例組新生兒102例，對(duì)照組新生兒122例。

2.2新生兒HT圍產(chǎn)因素的單因素分析

病例組新生兒母親高齡、妊娠期TPOAb增高、新生兒早產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)窘迫的發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別是6.564、8.675、8.675、4.042，P<0.05)，見表1。Spearman相關(guān)分析顯示，妊娠期TSH和TPOAb存在明顯的正相關(guān)關(guān)系(r=0.188，P=0.005)。

2.3新生兒HT與妊娠期甲狀腺功能關(guān)系的二元Logistic回歸分析

對(duì)上述單因素分析中P<0.10的因素納入二元Logistic回歸模型進(jìn)一步分析。由于妊娠期TSH和TPOAb存在相關(guān)性，故將兩個(gè)變量分別與新生兒HT建立回歸分析模型。結(jié)果表明，母親妊娠期TSH增高(OR=2.480，95%CI：1.116～5.531)和TPOAb增高者(OR=3.039，95%CI：1.385～6.668)其新生兒發(fā)生HT的風(fēng)險(xiǎn)較高，即二者均為是新生兒發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素；此外，母親高齡和早產(chǎn)也均為新生兒發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素，詳見表2和表3。

表1 新生兒HT圍產(chǎn)因素的單因素分析[n(%)]

表2 新生兒HT與妊娠期TSH關(guān)系的二元Logistic回歸分析

表3 新生兒HT與妊娠期TPOAb關(guān)系的二元Logistic回歸分析

3討論

3.1妊娠期甲狀腺功能與新生兒HT的關(guān)系

HT包括了亞臨床甲狀腺功能減低癥、甲狀腺素不敏感綜合征和TSH不敏感綜合征等疾病[1]，可能和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(hypothalamic-pituitary-thyroid axis，HPT)發(fā)育不成熟、TSH對(duì)促甲狀腺激素釋放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)敏感性增加及甲狀腺發(fā)育異常和甲狀腺過氧化物酶或TSH受體基因突變等有關(guān)[9]。妊娠期母體甲狀腺激素對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育至關(guān)重要，是胎兒大腦神經(jīng)細(xì)胞成熟和髓鞘化所必需的內(nèi)分泌激素[4]。自妊娠中期開始，母體基礎(chǔ)代謝率明顯增加，胎兒體重增長(zhǎng)加快，甲狀腺激素消耗和合成增加[10]。若甲狀腺激素仍不能滿足母體及胎兒生理需求，則會(huì)刺激HPT系統(tǒng)，導(dǎo)致母體及胎兒TRH和TSH水平增高[11]。因此，新生兒HT的發(fā)生與母親妊娠期甲狀腺功能密切相關(guān)。

3.2妊娠期甲狀腺功能對(duì)新生兒HT的影響

本研究結(jié)果表明，妊娠期TSH、TPOAb增高可導(dǎo)致新生兒HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠期合并甲狀腺功能減低癥的婦女血清TSH受體抗體(thyroid-stimulating hormone receptor antibodies，TRAbs)受到抑制，通過胎盤與胎兒甲狀腺濾泡細(xì)胞結(jié)合減少，導(dǎo)致新生兒TSH分泌增加[12]。同時(shí)，妊娠期TSH增高可導(dǎo)致母親無法向胎兒提供足夠的甲狀腺激素或游離碘，而經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)的TRH增加，亦是導(dǎo)致新生兒HT發(fā)生率增加的重要原因[13]。TPOAb是自身免疫性甲狀腺疾病的血清學(xué)標(biāo)志物[14]，約有10%～15%的婦女妊娠期TPOAb濃度增高[15]，可導(dǎo)致包括自然流產(chǎn)、胎盤早剝、早產(chǎn)、低出生體重和子代神經(jīng)心理發(fā)育障礙等不良健康后果[16]。本研究與既往研究結(jié)果均表明，妊娠期TPOAb與TSH水平呈正相關(guān)[14]。TPOAb為免疫球蛋白G，可通過胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)至胎兒體內(nèi)，但通常不會(huì)影響胎兒甲狀腺功能[17]，因此，妊娠期TPOAb增高導(dǎo)致的新生兒HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加可能與妊娠期TPOAb增高的孕期婦女同時(shí)也存在TSH增高有關(guān)。

3.3妊娠期其他圍產(chǎn)因素對(duì)新生兒HT的影響

本研究顯示，母親高齡和早產(chǎn)是新生兒HT的危險(xiǎn)因素。高齡母親血清高濃度可溶性fms樣酪氨酸激酶-1濃度增高[18]，可與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合，拮抗其促血管生成作用而影響胚胎期甲狀腺組織的發(fā)育[19]。同時(shí)，高齡母親HPT功能減退，釋放TSH的功能減弱，影響胎兒甲狀腺發(fā)育，導(dǎo)致新生兒自身甲狀腺素分泌減少而負(fù)反饋調(diào)節(jié)TSH增高[20]。胎兒在第11周開始合成甲狀腺素，直至孕36周達(dá)到足月兒水平[17]。新生兒FT4水平與胎齡呈正相關(guān)，而TSH水平與胎齡呈負(fù)相關(guān)[21]；早產(chǎn)兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限，HPT和甲狀腺功能發(fā)育不成熟[22]，加之出生后腸道吸收碘和甲狀腺聚碘、合成和碘化功能較差[23]，導(dǎo)致早產(chǎn)兒TSH延遲增高，HT的發(fā)生率增高。因此，應(yīng)盡量避免高齡分娩和早產(chǎn)，以降低新生兒HT的發(fā)病率。

3.4小結(jié)

本研究采用病例對(duì)照的研究方法進(jìn)行課題設(shè)計(jì)，對(duì)新生兒HT與母親妊娠期甲狀腺功能關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)母親妊娠期TSH和TPOAb增高可增加新生兒HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，母親高齡和早產(chǎn)亦是新生兒HT的危險(xiǎn)因素。因此，積極治療妊娠期甲狀腺疾病，避免高齡分娩和早產(chǎn)是預(yù)防新生兒HT的重要因素。本研究存在一定的局限性：部分變量的樣本量小，可能降低統(tǒng)計(jì)功效；并未納入全部與新生兒HT相關(guān)的混雜因素，亦未將研究對(duì)象中有甲狀腺相關(guān)遺傳病病史的新生兒排除。因此，關(guān)于新生兒HT與妊娠期甲狀腺功能的關(guān)系仍需大樣本前瞻性出生隊(duì)列研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。