血清D -D、LDH及PGE2評估膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的臨床價值

孫妍茹，霍靜雨，劉 艷

(1.榆林市第一醫(yī)院綏德院區(qū)兒科，陜西 榆林 718000；2.榆林市第一醫(yī)院榆林院區(qū)兒科，陜西 榆林 719000)

膿毒癥血流感染是一種較嚴(yán)重的全身感染性疾病，調(diào)查顯示，院內(nèi)獲得性感染中約有10%為血流感染，且在與院內(nèi)獲得性感染相關(guān)的死亡事件中，院內(nèi)獲得性血流感染的發(fā)生率僅次于肺炎[1]。膿毒癥感染性休克是兒科常見危急重癥，兒童有效循環(huán)量顯著減少，導(dǎo)致各組織、器官血流灌注不足。診斷及預(yù)測患兒預(yù)后，并及時實施液體復(fù)蘇是挽救兒童生命和改善預(yù)后的重要措施之一。因此，早期明確膿毒癥血流感染患兒的診斷，并及時予以對癥治療，對于改善患兒預(yù)后意義重大。

臨床上常用血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行感染性疾病的診斷及預(yù)后評估。有文獻(xiàn)報道，膿毒癥患者的預(yù)后與神經(jīng)內(nèi)分泌變化及促炎/抗炎反應(yīng)的平衡關(guān)系密切[2]。前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)是一種強(qiáng)烈的免疫抑制物，對白細(xì)胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等致炎因子均有一定的抑制作用，在感染性疾病中可發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)可參與糖酵解，在膿毒癥患者中呈明顯上升的趨勢，且與病情嚴(yán)重程度關(guān)系緊密；D -二聚體(D -dimer，D -D)則是纖維蛋白原降解產(chǎn)物的前體，能有效反映纖溶酶、凝血酶的活性，可作為反映膿毒癥患者感染程度的重要生物學(xué)指標(biāo)之一[4-5]。目前，國內(nèi)外血清D -D、LDH及PGE2評估膿毒癥血流感染患兒預(yù)后臨床價值的相關(guān)研究較少。本研究通過檢測膿毒癥血流感染患兒血清D -D、LDH及PGE2水平變化，探究其在膿毒癥血流感染患兒短期預(yù)后評估中的價值，旨在為膿毒癥血流感染的臨床診療工作提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年8月至2020年8月榆林市第一醫(yī)院收治的158例膿毒癥血流感染患兒為研究組，其中男94例，女64例；年齡7～13歲，平均(10.20±1.36)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2016年《膿毒癥和膿毒性休克國際治療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②血培養(yǎng)檢測實驗結(jié)果為陽性；③患兒監(jiān)護(hù)人均知情同意；④既往無嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病，無器官移植史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；②伴先天免疫缺陷性疾病；③合并其他病毒或細(xì)菌感染；④30d內(nèi)出現(xiàn)病毒性心肌炎、心衰或接受過心胸外科手術(shù)；⑤伴精神疾病；⑥配合度差，拒絕檢測相關(guān)指標(biāo)或隨訪。另選取50例同期招募來本院體檢的健康兒童為對照組，其中男29例，女21例；年齡7～14歲，平均(10.33±1.35)歲。兩組的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，均衡可比。本研究獲得醫(yī)院倫理委員審核批準(zhǔn)。

1.2研究方法

采集對照組入院當(dāng)日及研究組入院當(dāng)日、入院48h后的外周靜脈血5～8mL，離心分離上清。血清D -D水平采用日本Sysmex CA7000全自動凝血分析儀測定；LDH水平采用德國西門子ADVIA2400全自動生化分析儀檢測；PGE2采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測，ELISA試劑盒購自上海凱基生物科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。

1.3隨訪及分組方法

研究組患兒均自入院起隨訪28d，并根據(jù)第28d時患兒的治療情況將其分為治療有效組與治療無效組。其中治療無效組為在觀察期內(nèi)治療無效，病情無緩解或加重；治療有效組為經(jīng)治療后病情得到有效緩解，出院或轉(zhuǎn)至其他科繼續(xù)治療的患兒。收集兩組兒童的一般資料，包括性別、年齡、合并癥及感染菌種等。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1研究組和對照組入院時血清D -D、LDH及PGE2水平對比

研究組患兒入院時血清D -D、LDH及PGE2水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為22.072、16.740、35.737，P<0.05)，見表1。

表1 研究組和對照組入院時血清D -D、LDH及PGE2水平對比

2.2不同預(yù)后情況膿毒癥血流感染患兒的一般資料對比

研究組158例患兒均獲隨訪，入院后28d內(nèi)有41例(35.04%)患兒治療無效，治療有效組與治療無效組患兒在性別、年齡及感染菌種等一般資料方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 不同預(yù)后情況膿毒癥血流感染患兒的一般資料對比

2.3不同預(yù)后情況膿毒癥血流感染患兒的血清學(xué)指標(biāo)對比

治療有效組及無效組患兒48h后的LDH及PGE2水平均低于本組入院時，而48h后的血清D -D水平僅有效組較本組入院時有所下降(P<0.05)，但治療有效組患兒在入院時、48h后的血清D -D、LDH及PGE2水平均低于治療無效組同期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值介于2.401～8.409之間，P<0.05)，見表3。

表3 不同預(yù)后情況膿毒癥患兒血流感染的血清學(xué)指標(biāo)對比

2.4血清D -D、LDH及PGE2指標(biāo)對膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的評估價值

ROC結(jié)果顯示，入院48h后血清D -D、LDH、PGE2及三者聯(lián)合指標(biāo)用于預(yù)測膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的AUC分別為0.679、0.822、0.855、0.950，其中D -D最低，聯(lián)合預(yù)測最高(P<0.05)，見圖1及表4。

圖1 血清D -D、LDH及PGE2指標(biāo)預(yù)測膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的ROC曲線

表4 血清D -D、LDH及PGE2指標(biāo)對膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的評估價值

3討論

膿毒癥血流感染主要因不同種類病原微生物入侵人血，并在血流中不斷繁殖、釋放代謝產(chǎn)物和毒素，誘導(dǎo)釋放大量細(xì)胞因子，最終引發(fā)全身炎癥反應(yīng)、中毒及全身感染[7]。該病還可能導(dǎo)致患者的血壓下降、凝血及纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)異常，進(jìn)而引發(fā)全身多器官功能障礙綜合征甚至死亡[8]。目前，膿毒癥血流感染的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但研究顯示，細(xì)菌內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)、免疫功能及凝血功能紊亂等均是其發(fā)病因素[9]。

3.1 D -D對膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的評估價值

D -D是繼發(fā)性纖溶的特異性代謝產(chǎn)物，其水平上升標(biāo)志著凝血酶增多、繼發(fā)性纖溶酶活性增大，血管內(nèi)可能存在微血栓，可作為反映機(jī)體內(nèi)高凝狀態(tài)及纖溶亢進(jìn)的有效標(biāo)志物之一[10]。本研究結(jié)果在膿毒癥血流感染患兒中發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論，膿毒癥血流感染患兒的血清D -D水平較正常兒童明顯升高，且治療有效組患兒在入院時、48h后的血清D -D水平明顯低于治療無效組，進(jìn)一步將血清D -D用于預(yù)測膿毒癥血流感染患兒預(yù)后情況分析時，其AUC達(dá)0.679，提示血清D -D對于膿毒癥血流感染患兒的預(yù)后評估可能具有潛在價值，這與以往研究結(jié)果相似[11]。在膿毒癥血流感染的發(fā)生發(fā)展過程中，機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)等會觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)損傷內(nèi)皮細(xì)胞，刺激釋放組織因子、膠原酶等，而上述物質(zhì)的釋放會進(jìn)一步導(dǎo)致機(jī)體的凝血及纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，引發(fā)微血栓的形成，最終導(dǎo)致D -D水平的升高，但抗凝藥等治療能降低D -D水平，改善患兒預(yù)后；反過來由于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，會繼續(xù)加劇釋放各類炎癥遞質(zhì)等，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致患兒的血流改變，組織灌注或供氧不足等，進(jìn)一步推動病情進(jìn)展[12-13]。

3.2 LDH對膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的評估價值

本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥血流感染患兒的血清LDH水平較正常兒童明顯升高，且治療有效組患兒在入院時、48h后的血清LDH水平明顯低于治療無效組，進(jìn)一步將血清LDH用于預(yù)測膿毒癥血流感染患兒預(yù)后情況分析時，其AUC達(dá)0.822，提示血清LDH可能是評估膿毒癥血流感染患兒預(yù)后標(biāo)志物之一，這與既往文獻(xiàn)報道相符[14]。免疫及循環(huán)紊亂在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，機(jī)體內(nèi)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)會促使血流量、血管通透性發(fā)生改變，引發(fā)細(xì)胞及組織中出現(xiàn)供氧障礙。缺氧狀態(tài)下，為維持正常功能，免疫細(xì)胞需通過糖酵解來獲取能量，而LDH正是參與糖酵解的關(guān)鍵角色，可作為反映機(jī)體細(xì)胞壞死程度和機(jī)體免疫情況的重要指標(biāo)之一[15]。研究發(fā)現(xiàn)，LDH可存在于人體的所有組織、細(xì)胞內(nèi)，在糖酵解過程中，丙酮酸會在LDH的催化作用下轉(zhuǎn)化為乳酸(lactic acid，LA)，進(jìn)而參與糖酵解的最后環(huán)節(jié)[16]。感染性疾病中由于患者的細(xì)胞被破壞，使得細(xì)胞膜的通透性變大，LDH釋放增多。

3.3 PGE2對膿毒癥血流感染患兒預(yù)后的評估價值

PGE2是造成炎癥、發(fā)熱等發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵介質(zhì)之一。在炎癥反應(yīng)過程中，PGE2不僅可以通過抑制T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞等的活性，抑制IL-2釋放，發(fā)揮免疫抑制的作用，還能夠抑制TNF-α、IL-1等致炎因子，發(fā)揮抗炎作用[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥血流感染患兒血清中PGE2水平明顯高于健康兒童。這可能是因為膿毒癥血流感染引發(fā)的抗炎和致炎介質(zhì)的級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)了環(huán)氧化酶-2的基因表達(dá)及活性，進(jìn)而刺激了免疫細(xì)胞，使得下游靶細(xì)胞分泌的PGE2大大增加[18]。隨訪結(jié)果顯示，治療有效組患兒在入院時、48h后的血清PGE2水平顯著低于治療無效組，提示血清PGE2對于判斷膿毒癥血流感染患兒預(yù)后可能具有積極意義。ROC曲線顯示，血清PGE2用于預(yù)測膿毒癥血流感染患兒預(yù)后情況的AUC達(dá)0.855，證實了其在預(yù)后評估中具有重要的臨床意義。此外，將血清D -D、LDH及PGE2聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)其較單獨(dú)評價指標(biāo)均具有更好的預(yù)測價值，AUC高達(dá)0.950，提示聯(lián)合三項指標(biāo)檢測對于膿毒癥血流感染患兒預(yù)后評估具有重要價值。

綜上所述，膿毒癥血流感染患兒的血清D -D、LDH及PGE2水平明顯高于健康兒童，監(jiān)測上述指標(biāo)對于評估膿毒癥血流感染患兒預(yù)后具有重要意義。