維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年初治急性髓系白血病的臨床分析*

婁典 劉利 秦?zé)槦?/p>

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）在老年人中發(fā)病率高，中位發(fā)病年齡為67歲[1]。老年AML患者具有體能狀態(tài)差、合并癥多、不良預(yù)后因素多等特點[2-5]，難以耐受高強度化療，且治療反應(yīng)差。近年來隨著多種新藥的出現(xiàn)和應(yīng)用，老年AML患者的治療取得了重大進展。國際上已有多項臨床研究證實維奈克拉聯(lián)合地西他濱或阿扎胞苷在老年AML患者中可獲得較好的治療反應(yīng)，且耐受性良好[6-7]，但國內(nèi)目前鮮見相關(guān)臨床報道。本研究對空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院應(yīng)用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的老年初治27例AML患者進行臨床療效和安全性的回顧性分析。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2020年9月至2021年12月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的27例老年初治AML患者的臨床資料。所有患者根據(jù)骨髓細胞形態(tài)、流式免疫分型、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)（MICM）分型標(biāo)準(zhǔn)確診，參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2021年第3版標(biāo)準(zhǔn)進行預(yù)后危險度分層。所有入組患者均不適合強化療，包括：年齡≥75歲，ECOG評分2～3分，合并嚴重感染以及嚴重心、肝或腎功能不全等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往有骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）及骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）等疾病病史；2）既往接受過去甲基化藥物地西他濱或阿扎胞苷治療以及化療（羥基脲除外）的患者；3）合并其他惡性腫瘤的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)且所有患者及其監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者明確診斷后即可開始治療，具體給藥劑量：維奈克拉100 mg第1天，200 mg第2天，400 mg第3～28天，口服，并依據(jù)患者不良反應(yīng)調(diào)整劑量；阿扎胞苷75 mg/(m2·d)，第1～7天，皮下注射，同時給予水化、堿化等治療，每個月重復(fù)給藥1次。若初次誘導(dǎo)前患者白細胞明顯增高，口服羥基脲至白細胞低于25×109/L再開始治療。定期監(jiān)測血常規(guī)，并在治療的第21～28天復(fù)查骨髓穿刺，一旦獲得形態(tài)學(xué)緩解，建議患者可停用維奈克拉，待血小板升至＞100×109/L且中性粒細胞絕對計數(shù)＞ 1×109/L時即可開始第2個周期治療。每個周期在完成阿扎胞苷治療后，若患者病情穩(wěn)定，可院外口服維奈克拉完成后續(xù)治療。

1.2.2 支持治療 治療過程中若患者血小板＜20×109/L時給予輸注同型單采血小板，血紅蛋白＜70 g/L時給予輸注同型懸浮紅細胞。對于治療后中性粒細胞絕對計數(shù)低于0.5×109/L的患者，如未合并感染則不建議使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF），如出現(xiàn)明顯感染癥狀，在獲得形態(tài)學(xué)緩解的前提下可停用維奈克拉并加用G-CSF皮下注射，直至中性粒細胞絕對計數(shù)＞1.0×109/L。若患者合并真菌感染，建議加用棘白菌素類藥物抗真菌治療，若必須加用唑類抗真菌藥物時則建議將維奈克拉最大劑量減至100 mg/d。

1.2.3 療效評價及不良反應(yīng) 療效指標(biāo)包括：完全緩解（complete remission，CR）：骨髓原始細胞＜5%（至少計數(shù)200個有核細胞），無伴Auer小體原始細胞或無髓外白血病持續(xù)存在，且脫離輸血，外周血中性粒細胞絕對計數(shù)＞1.0×109/L，血小板＞100×109/L；CR伴血液學(xué)不完全恢復(fù)（complete remission with incomplete hematological recovery，CRi）：除仍有中性粒細胞減少（＜1.0×109/L）或血小板減少（＜100×109/L）外符合CR的所有標(biāo)準(zhǔn)；部分緩解（partial remission，PR）：血細胞計數(shù)符合CR標(biāo)準(zhǔn)，骨髓原始細胞比例5%～25%（同時應(yīng)較治療前下降50%以上）；未緩解（no remission，NR）：治療后未能達到CR或PR的標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩╫verall response rate，ORR）指CR+CRi+PR。微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）陰性定義為：在CR/CRi患者中，流式細胞術(shù)（flow cytometry，F(xiàn)CM）檢測到異常免疫表型細胞＜10-4或PCR檢測融合基因表達量＜10-4。總生存（overall survival，OS）時間指從診斷至患者死亡或末次隨訪的時間。不良事件根據(jù)美國NCI常見不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.03版進行分級?；颊呱娣治鲆妶D1。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。率的組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法，不同組別之間的生存差異比較采用Log-rank檢驗，將單因素分析中P＜0.1的因素納入Cox回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床特征

27例患者中，男性17例，女性10例，中位年齡70（60～82）歲，其中年齡≥75歲的老年患者共10例。初診血細胞計數(shù)（中位數(shù)）：WBC 2.6（0.4～95.7）×109/L，HGB 74.0（48.0～124.0）g/L，PLT 36.0（6.0～619.0）×109/L。初診中位骨髓原始細胞比例為40.0（22.5～79.5）%。12例（44.4%）患者由于同時接受了唑類藥物治療，故維奈克拉的最大劑量減至100 mg/d（表1）。

表1 27例AML患者的臨床特征

2.2 療效評價及影響因素

全部27例AML患者完成維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的中位療程數(shù)為3（1～9）個，其中8例（29.6%）療程數(shù)≥6個。共17例患者觀察到客觀反應(yīng)，其中CR 12例（44.4%），Cri 2例（7.4%），PR 3例（11.1%），CR/CRi率為51.9%，ORR為63.0%。12例（44.4%）患者在1個療程治療后即達到CR/CRi。14例CR/CRi患者中的9例（64.3%）在1～2個療程治療后MRD轉(zhuǎn)陰。對患者性別、年齡、初診血細胞計數(shù)、初診骨髓原始細胞比例、FAB分型、預(yù)后危險度分層及基因突變類型等因素對療效的影響進行單因素分析，結(jié)果顯示年齡≥70歲（P=0.035）、初診血小板≥80 g/L（P=0.028）、合并ASXL1突變（P=0.015）以及未合并TP53突變（P=0.039）的患者可獲得更好的治療反應(yīng)（表2）。

表2 影響AML患者療效的單因素分析

表2 影響AML患者療效的單因素分析 （續(xù)表2）

2.3 生存分析及影響因素

隨訪至2022年3月，中位隨訪時間為10.8（0.9～29.6）個月，16例患者生存，其中13例（48.1%）為無病生存狀態(tài)。11例（40.7%）患者死亡，死亡的原因包括：原發(fā)病進展或復(fù)發(fā)（9例），感染（2例）。所有患者的中位OS時間未達到，1年OS率為（55.4±10.4）%（圖1）。將患者性別、年齡、初診血細胞計數(shù)、初診骨髓原始細胞比例、FAB分型、預(yù)后危險度分層及基因突變類型等納入單因素分析，分析結(jié)果顯示：初診骨髓原始細胞比例≥50%（P=0.015）、合并TP53突變（P＜0.001）、未能達到CR/CRi狀態(tài)（P＜0.001）是影響患者OS的不良預(yù)后因素（表3）。Cox回歸分析顯示，上述危險因素均是影響患者OS的獨立危險因素（均P＜0.05，表3）。

表3 影響AML患者OS的單因素和多因素分析

2.4 不良反應(yīng)

27例患者均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，其中中性粒細胞減少27例（100.0%）、血小板減少22例（81.5%）、貧血20例（74.1%），且主要出現(xiàn)在第1個療程。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為肺部感染15例（55.6%）、粒缺伴發(fā)熱7例（26.0%）、血流感染3例（11.1%）、胃腸道反應(yīng)3例（11.1%）、肛周感染2例（7.4%）、腦出血1例（3.7%）。1例患者在初次誘導(dǎo)治療期間因合并嚴重肺部感染而早期死亡，其余患者經(jīng)積極抗感染、輸血、止血及刺激骨髓造血等支持治療后可耐受。所有患者均未合并腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syndrome， TLS）。

3 討論

維奈克拉是一種口服的Bcl-2選擇性抑制劑，為Bcl-2蛋白家族成員的類似物，通過直接與Bcl-2蛋白結(jié)合，取代了Bim等促細胞凋亡的蛋白，觸發(fā)線粒體外膜通透性改變和半胱天冬酶的激活，促進內(nèi)在凋亡途徑活化導(dǎo)致細胞死亡[8]。維奈克拉可以選擇性地殺傷AML細胞，并增加AML細胞對化療藥物的敏感性[9]。體外研究實驗表明[10]，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷在AML細胞的增殖中表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。此外，阿扎胞苷還可降低Bcl-2類似抗凋亡蛋白MCL-1的表達，而MCL-1是AML對維奈克拉耐藥的關(guān)鍵抗凋亡蛋白[6，11]。上述研究為維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療AML患者提供了理論基礎(chǔ)。

DiNardo等[6]開展的一項前瞻性多中心Ⅰb期臨床試驗顯示，維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物地西他濱或阿扎胞苷方案在不適合強化療的老年初治AML患者中的CR/CRi率為67%。其隨后進行的Ⅲ期臨床試驗共納入431例年齡≥75歲以及因合并癥不適合強化療的年輕AML患者，與對照組（阿扎胞苷+安慰劑）相比，實驗組（阿扎胞苷+維奈克拉）患者的CR/CRi率為66.4%[7]。而在真實世界中，Morsia等[12]報道的維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療老年或不適合強化療的AML患者的CR/CRi率僅為50.0%。本研究中，27例老年初治AML患者的CR/CRi率為51.9%，與Morsia等[12]報道的類似，其緩解率與臨床試驗的結(jié)果有出入，考慮受樣本量、不同中心的治療經(jīng)驗影響，同時也與本研究中一部分患者同時接受了唑類藥物治療而導(dǎo)致維奈克拉維持劑量減低有關(guān)。另外，已有研究顯示，不同類型的分子學(xué)指標(biāo)可以預(yù)測患者對維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的反應(yīng)，其中CEBPA突變、RUNX1突變、IDH突變、NPM1突變、TET2突變、CEBPA突變以及ASXL1突變被認為是初治AML患者高應(yīng)答率的預(yù)測因子[12-16]，而RAS突變和TP53突變則被認為是低應(yīng)答率的預(yù)測因子[13，17]。本研究顯示，合并ASXL1突變的患者更容易獲得CR/CRi，合并TP53突變的患者則不易獲得CR/CRi，這與Winters等[16]的研究結(jié)果相似。本研究顯示，患者的臨床特征也可以作為預(yù)測患者療效的因素。Morsia等[12]報道了用藥前合并Ⅲ～Ⅳ級中性粒細胞減少是患者療效預(yù)測的重要因素。Othman等[18]的一項回顧性分析顯示，22%的初治AML患者在治療的前3個周期內(nèi)可出現(xiàn)血小板增多的現(xiàn)象，當(dāng)患者的血小板＞400×109/L時，這部分患者的CR/CRi率明顯要高。本研究中，患者的年齡和初診血紅蛋白可以預(yù)測患者對維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案的治療反應(yīng)。當(dāng)患者的年齡越大，初診血紅蛋白越高，對維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的反應(yīng)越好，目前國內(nèi)外鮮見相關(guān)報道。老年AML患者的療效具有很強的異質(zhì)性，因此從分子遺傳學(xué)及臨床特征等方面早期預(yù)測患者的治療反應(yīng)，可為老年AML個體化精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

研究表明[19]，老年AML患者確診后3個月內(nèi)接受治療的患者僅為35%～50%，并且隨著年齡的增加比例更低?；颊吣挲g＞70歲，大多僅接受支持治療或臨終關(guān)懷。近年來，以維奈克拉為基礎(chǔ)的治療方案改變了老年AML患者的治療格局。DiNardo等[7]的臨床研究顯示，老年AML患者采用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的中位OS為14.7個月。真實世界中，Morsia等[12]報道的維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療老年或不適合強化療的AML患者的中位OS為11（8～23）個月，且單因素分析發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)高危、初診血紅蛋白＜85 g/L、合并TP53突變及NR是影響患者生存的不良預(yù)后因素，多因素分析發(fā)現(xiàn)遺傳學(xué)高危和NR同時也是影響患者生存的獨立危險因素。本研究中，患者的中位OS時間未達到，1年OS率為55.4%，表明維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的低強度治療方案可明顯改善老年AML患者的預(yù)后。單因素分析中，本研究發(fā)現(xiàn)初診骨髓原始細胞比例是預(yù)測患者生存的因素之一，與OS時間呈負相關(guān)，目前國內(nèi)外鮮見相關(guān)報道；此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，合并TP53突變以及是否獲得CR/CRi也是強烈預(yù)測患者生存的因素，這與Morsia等[12]的報道類似。本研究Cox多因素分析顯示初診骨髓原始細胞比例≥50%、合并TP53突變、未能達到CR/CRi狀態(tài)同時是影響患者生存的獨立危險因素。

維奈克拉聯(lián)合聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的周期數(shù)目前仍無定論，NCCN指南以及臨床研究推薦該方案可使用至疾病進展。藥物安全性方面，本研究中維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案治療的主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，在初次誘導(dǎo)治療過程中所有患者均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)；最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)為肺部感染，適時給予對癥治療多能耐受，僅1例患者發(fā)生早期死亡。在治療過程中，若患者疾病穩(wěn)定，可院外口服維奈克拉完成后續(xù)治療，縮短了患者的住院時間，也節(jié)約了患者的治療成本。本研究認為維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷的低強度治療方案可以作為老年初治AML患者的首選方案之一。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示對于老年初治AML患者，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷方案可提高緩解率，改善長期生存，且安全性和耐受性良好。但鑒于本研究為回顧性分析，且樣本量較小，隨訪時間短，亟需多中心、大規(guī)模的臨床研究進行驗證。