阿托品對(duì)右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜有效劑量的影響

周少武 劉克超 朱敏敏

各右美托咪定廠家的說(shuō)明書(shū)均缺乏小兒的具體用藥資料和相關(guān)數(shù)據(jù),但右美托咪定具有無(wú)色無(wú)味,能鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮,對(duì)呼吸、循環(huán)影響小等優(yōu)勢(shì),在國(guó)內(nèi)外關(guān)于小兒領(lǐng)域中的應(yīng)用已有很多的報(bào)道,包括藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、給藥途徑、有效劑量、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等［1-5］。在測(cè)定小容量分次含服右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效劑量［6］、觀察其有效性和依從性［7］的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)部分患兒心率減慢［8］,為預(yù)防這一不良反應(yīng),采用服藥前肌內(nèi)注射阿托品0.02 mg/kg,結(jié)果發(fā)現(xiàn)肌內(nèi)注射阿托品后,原測(cè)定的有效劑量使患兒鎮(zhèn)靜不足,為了解決這一問(wèn)題,重新測(cè)定肌內(nèi)注射阿托品后小容量分次含服右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效劑量,發(fā)現(xiàn)其有效劑量有增加的趨勢(shì),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),選擇武漢科技大學(xué)附屬孝感市中心醫(yī)院2020 年10 月～2021 年9 月擬行全身麻醉腹腔鏡腹股溝斜疝疝囊高位結(jié)扎術(shù)的患兒60 例,其中男43 例,女17 例；年齡10 個(gè)月～6 歲,體重9～21 kg,美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí),所有患兒一般情況良好,生長(zhǎng)發(fā)育正常。按數(shù)字隨機(jī)法分為A 組和B 組,每組30 例。A 組男22 例、女8 例,平均年齡(4.81±1.36)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(21.39±1.45)kg/m2；B 組男21 例、女9 例,平均年齡(5.12±1.49)歲,平均體質(zhì)量指數(shù)(22.17±1.16)kg/m2。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。已告知患兒家屬此研究的目的、意義、安全性,并鑒字。

1.2 麻醉方法 兩組患兒常規(guī)術(shù)前準(zhǔn)備,手術(shù)前1 h 患兒及家屬進(jìn)入等待區(qū),并備好監(jiān)護(hù)、應(yīng)急搶救措施。A 組患兒服藥前5 min 肌內(nèi)注射阿托品0.02 mg/kg,B 組患兒按體重肌內(nèi)注射等容量的生理鹽水。兩組患兒服藥方法相同：右美托咪定注射液(商品名：科舒寧,湖南科倫制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183149,規(guī)格：2 ml∶200 μg)不稀釋,用1ml注射器抽取,每0.1 ml 含右美托咪定10 μg,根據(jù)患兒體重計(jì)算出右美托咪定的含服劑量(μg/kg),按此劑量分次給藥,0.1 ml/次,用注射器滴入彩色塑料小匙中,由患兒的家屬喂藥,間隔3 min 喂1 次,＜0.1 ml 按一次給藥,直至把藥液喂完。右美托咪定的初始劑量為2 μg/kg,根據(jù)改良序貫法進(jìn)行劑量調(diào)整,劑量梯度為0.25 μg/kg,如上一例患兒鎮(zhèn)靜效果滿(mǎn)意,下一例患兒劑量降低0.25 μg/kg,如效果不滿(mǎn)意,則增加0.25 μg/kg,重復(fù)此過(guò)程至第7 個(gè)交換點(diǎn)(效果由不滿(mǎn)意轉(zhuǎn)為滿(mǎn)意)為止,根據(jù)觀察結(jié)果確定樣本量。給藥后密切觀察兩組患兒的血壓、心率、呼吸、血氧飽和度,以便發(fā)生情況及時(shí)處理。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 觀察分析兩組患兒的一般情況及鎮(zhèn)靜效果,采用回歸分析法計(jì)算出右美托咪定有效鎮(zhèn)靜的ED50、ED95及相應(yīng)的95%CI。鎮(zhèn)靜效果根據(jù)小兒入室時(shí)鎮(zhèn)靜程度進(jìn)行分級(jí)：A 級(jí)：入室時(shí)哭鬧掙扎；B 級(jí)：入室時(shí)清醒安靜；C 級(jí)：入室時(shí)嗜睡；D 級(jí)：入室時(shí)昏睡。A、B級(jí)為鎮(zhèn)靜不滿(mǎn)意,C、D級(jí)為鎮(zhèn)靜滿(mǎn)意。兩組鎮(zhèn)靜效果評(píng)級(jí)方法一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用概率單位回歸分析法計(jì)算兩組右美托咪定的ED50、ED95及相應(yīng)的95%CI。采用Microsoft Excel 2016 軟件繪制兩組序貫試驗(yàn)圖及劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線(xiàn)圖。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 A 組1 例哭鬧拒絕服藥,1 例嘔吐,實(shí)際參與例數(shù)28 例。B 組1 例哭鬧拒絕服藥,2 例嘔吐,實(shí)際參與例數(shù)27 例。除B 組6 例發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩?fù)?兩組其余患兒生命體征均平穩(wěn)。

2.2 右美托咪定的ED50和ED95A 組患兒鎮(zhèn)靜效果達(dá)C、D 級(jí)13 例,達(dá)A、B 級(jí)15 例；B 組患兒鎮(zhèn)靜效果達(dá)C、D 級(jí)13 例,達(dá)A、B 級(jí)14 例。兩組序貫試驗(yàn)圖見(jiàn)圖1。A 組右美托咪定小容量分次含服鎮(zhèn)靜的ED50為3.112 μg/kg［95%CI=(2.987,3.365)］；ED95為3.424 μg/kg［95%CI=(3.217,3.775)］。B 組右美托咪定小容量分次含服鎮(zhèn)靜的ED50為2.289 μg/kg［95%CI=(2.169,2.431)］；ED95為2.558 μg/kg［95%CI=(2.469,3.286)］。A 組有效鎮(zhèn)靜劑量大于B 組。兩組有效鎮(zhèn)靜劑量-效應(yīng)曲線(xiàn)圖見(jiàn)圖2。

圖1 兩組右美托咪定有效鎮(zhèn)靜效果序貫圖

圖2 兩組右美托咪定有效鎮(zhèn)靜劑量-效應(yīng)曲線(xiàn)圖

3 討論

右美托咪定無(wú)臭、無(wú)味、無(wú)刺激,適用于小兒口內(nèi)含服或滴鼻給藥。但小兒用藥在其說(shuō)明書(shū)范圍之外。藥物說(shuō)明書(shū)經(jīng)常滯后于臨床實(shí)踐,臨床藥物治療中超說(shuō)明書(shū)用藥普遍存在,兒科超說(shuō)明書(shū)用藥可達(dá)50%～90%,特別是新生兒、早產(chǎn)兒用藥無(wú)法獲得充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),因而更易出現(xiàn)超說(shuō)明書(shū)用藥。藥物說(shuō)明書(shū)是臨床醫(yī)師處方時(shí)的依據(jù),但由于在臨床應(yīng)用中醫(yī)師不斷積累藥物新經(jīng)驗(yàn),拓展了藥物的使用途徑,且根據(jù)不同人群精準(zhǔn)了藥物的使用劑量。麻醉藥物對(duì)處于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的兒童藥代藥效學(xué)并不一致,導(dǎo)致了其用藥的特殊性,人群和藥物臨床試驗(yàn)之間的矛盾,使藥物說(shuō)明書(shū)在兒童麻醉用藥方面普遍滯后,事實(shí)上小兒麻醉醫(yī)師經(jīng)常被動(dòng)的、無(wú)意識(shí)的超說(shuō)明書(shū)用藥。麻醉科醫(yī)師超說(shuō)明書(shū)用藥往往為了滿(mǎn)足臨床需求,且通?；诖罅康挠^察、實(shí)踐、研究以及文獻(xiàn)的總結(jié)。目前右美托咪定用于小兒監(jiān)護(hù)室鎮(zhèn)靜、無(wú)創(chuàng)檢查鎮(zhèn)靜、預(yù)防小兒譫妄、小兒術(shù)前滴鼻或口服給藥鎮(zhèn)靜等［9-11］。

右美托咪定具有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮作用,其小兒臨床應(yīng)用范圍越來(lái)越廣,除了術(shù)前抗焦慮作用外,還可用于區(qū)域阻滯、兒科重癥監(jiān)護(hù)病房機(jī)械通氣的鎮(zhèn)靜、輔助檢查如CT、超聲、磁共振成像(MRI)檢查時(shí)的鎮(zhèn)靜等［12,13］,其在小兒心臟手應(yīng)用術(shù)中也有明顯優(yōu)勢(shì)［14,15］。右美托咪定用于小兒不良反應(yīng)的研究也越來(lái)越多,其藥物的相互作用也有報(bào)道［16-18］,阿托品能使右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效劑量增加可能也是藥物之間的一種相互作用。

在測(cè)定小容量分次含服右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效劑量及觀察其有效性、依從性的過(guò)程中,發(fā)現(xiàn)部分小兒心率減慢,為了預(yù)防這一不良反應(yīng),有效的應(yīng)對(duì)方法是鎮(zhèn)靜前肌內(nèi)注射阿托品。但在肌內(nèi)注射阿托品后,發(fā)現(xiàn)部分患兒鎮(zhèn)靜不足,有效劑量有增大的趨勢(shì)。經(jīng)重新測(cè)定肌內(nèi)注射阿托品后的有效劑量,發(fā)現(xiàn)其明顯增加。右美托咪定是選擇性α2-腎上腺素受體激動(dòng)劑,可選擇性激動(dòng)突觸前α2-腎上腺素受體,其鎮(zhèn)靜、抗焦慮的作用主要是通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)抑制交感神經(jīng)的活性［19-21］。阿托品為M 受體阻滯劑,通過(guò)抑制神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的釋放,表現(xiàn)為增加交感神經(jīng)的活性。阿托品根據(jù)劑量的大小有興奮或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。阿托品增加交感神經(jīng)的活性,減弱了右美托咪定抵抗交感神經(jīng)活性的作用,這可能是肌內(nèi)注射阿托品后右美托咪定有效劑量增大的原因。

綜上所述,右美托咪定對(duì)小兒是說(shuō)明書(shū)外用藥,其給藥方法、途徑、劑量、不良反應(yīng)、預(yù)防措施等都在不停的研究、探索、積累、總結(jié)中。小容量分次含服右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜有較高的依從性和有效性,阿托品可預(yù)防心率減慢的不良反應(yīng),但增加了小容量分次含服右美托咪定用于小兒術(shù)前鎮(zhèn)靜的有效劑量。