他扎羅汀倍他米松乳膏治療原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣變的臨床觀察

柯錦城 張明莉 陳楠

淀粉樣變病主要是由于大量的淀粉樣物質(zhì)沉積在器官或組織內(nèi)引發(fā)的機(jī)體功能障礙；根據(jù)累及的部位不同,分為皮膚與系統(tǒng)性淀粉樣變［1-3］。淀粉樣蛋白在正常皮膚組織異常沉積的慢性代謝性疾病稱為皮膚淀粉樣變［4］；苔蘚樣是其最常見(jiàn)的分型,病因復(fù)雜、病程長(zhǎng),容易反復(fù)［5］；目前該病治療手段眾多,如窄譜紫外線、維甲酸類、激素、激光等,但效果欠佳,治療周期長(zhǎng),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康［6-8］。外用糖皮質(zhì)激素是其主要的治療方法,但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)類固醇會(huì)引起安全問(wèn)題,如皮膚萎縮、血管擴(kuò)張,下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制等；他扎羅汀倍他米松乳膏由激素和維甲酸類藥物組成,治療本病具有一定的優(yōu)勢(shì)。本研究分別采用鹵米松乳膏以及他扎羅汀倍他米松乳膏治療原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣變患者,分析其臨床療效及耐受性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年12 月～2021 年6 月就診于本院皮膚科門診的58 例原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣變患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)檢查確診為苔蘚樣皮膚淀粉樣變,有典型的皮損；②均出現(xiàn)瘙癢癥狀；③自愿參與研究；④發(fā)病部位以小腿脛前為主,部分出現(xiàn)上肢的伸側(cè)或者肩背部。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有自身免疫性疾病、血液病等嚴(yán)重基礎(chǔ)病者；②有精神障礙者；③對(duì)治療使用的藥物過(guò)敏者;④妊娠及哺乳期患者。隨機(jī)將患者分為對(duì)照組和治療組,每組28 例。治療組中男18 例,女10 例；年齡21～67 歲,平均年齡(38.14±13.39)歲；病程1～7 年,平均病程(4.39±1.64)年。對(duì)照組中男17 例,女11 例；年齡20～60 歲,平均年齡(42.21±11.76)歲；病程1～6 年,平均病程(4.43±1.53)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 方法 對(duì)照組給予鹵米松乳膏(香港澳美制藥廠,注冊(cè)證號(hào)HC20100039)治療,先清潔皮膚,薄層涂抹藥膏,緩和按摩3 min,2 次/d,早晚使用。治療組給予他扎羅汀倍他米松乳膏(商品名：樂(lè)夫松,重慶華邦制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20150015,規(guī)格：0.05%他扎羅汀7.5 mg 與0.05%二丙酸倍他米松7.5 mg)治療,適量涂抹患處,1 次/d,睡前應(yīng)用。兩組均持續(xù)治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組患者治療6、12 周后的臨床治療效果,統(tǒng)計(jì)分析兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及患肢治療前后臨床表現(xiàn)。在治療前及治療第6、12 周后評(píng)估患者癥狀、皮損的嚴(yán)重程度,涉及瘙癢、丘疹、面積,根據(jù)參考文獻(xiàn)將其分為5 級(jí)。0 分：無(wú)皮損；1 分：皮損長(zhǎng)度1～4 cm,顏色略深于皮膚,輕微高出皮膚表面,輕度瘙癢,搔抓次數(shù)＜3 次/d；2 分：皮損長(zhǎng)度4.1～8.0 cm,暗紅色,明顯高出皮膚表面,硬度中等,中度瘙癢,搔抓次數(shù)4～6次/d；3分：皮損長(zhǎng)度8.1～12.0 cm,褐色,明顯增厚且高出皮膚表面,重度瘙癢,搔抓次數(shù)7～10 次/d；4 分：皮損長(zhǎng)度12.1～16.0 cm,深褐色、甚至發(fā)黑,嚴(yán)重肥厚、角化過(guò)度,整天持續(xù)劇烈瘙癢。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。依據(jù)其療效指數(shù)評(píng)價(jià)治療效果,治愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：60%≤療效指數(shù)≤89%；有效：20%≤療效指數(shù)≤59%；無(wú)效：療效指數(shù)＜20%?？傆行?(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。詳細(xì)記錄治療前后癥狀及體征的變化,密切監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療6、12 周后的臨床治療效果比較治療6、12 周后,治療組患者的治療總有效率分別為14.29%、85.71%,均明顯高于對(duì)照組的0、42.86%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2,表3。

表3 兩組患者治療12 周后的臨床治療效果比較(n,%)

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析 治療6 周后,對(duì)照組中2 例患者出現(xiàn)色素沉著,治療組未發(fā)現(xiàn)色素沉著；治療12 周后,對(duì)照組中5 例患者出現(xiàn)色素沉著,治療組中1 例患者出現(xiàn)色素沉著；治療前后兩組患者均未出現(xiàn)皮膚萎縮。

2.3 患肢治療前后臨床表現(xiàn)分析 治療前,患肢有大片的暗褐色斑,其上布滿大小不一的結(jié)節(jié)；治療12 周后,患肢的結(jié)節(jié)及暗褐色斑基本消退,無(wú)色素沉著。見(jiàn)圖1。

圖1 患者治療前后照片

3 討論

淀粉樣變是一種大型的構(gòu)象疾病,淀粉樣蛋白是細(xì)胞外的蛋白質(zhì)沉積物,具有蛋白質(zhì)水解、變性等理化特性；其在機(jī)體過(guò)多的沉積,會(huì)導(dǎo)致組織器官出現(xiàn)功能障礙和癥狀［9］。如沉積物局限在皮膚內(nèi),引起皮膚損害,則為皮膚淀粉樣變。在原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣變中,淀粉樣蛋白在偏振光下具有同源性和蘋果綠雙折射等物理化學(xué)特性。電鏡顯示,表皮細(xì)胞通過(guò)絲狀變性,可產(chǎn)生一些淀粉樣物質(zhì)。有研究認(rèn)為,病變的角蛋白是淀粉樣物質(zhì)的主要成分,這表明它起源于表皮［10］。研究的結(jié)果表明,CK5/6 是淀粉樣蛋白沉積中的主要細(xì)胞角蛋白。皮膚淀粉樣變的主要分型有苔蘚樣型、斑狀型、結(jié)節(jié)型,苔蘚樣淀粉樣變是最常見(jiàn)的形式,表現(xiàn)為局限性或廣泛性的暗褐色群集性丘疹,好發(fā)于小腿伸側(cè)、踝部及肩背部等,大部分瘙癢明顯。

目前原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確,有人提出,角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡與腫瘤抑素M 型Ⅱ受體或白細(xì)胞介素(IL)-31 受體的信號(hào)異常有關(guān),繼而出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積、皮神經(jīng)數(shù)量減少和瘙癢癥。還有研究人員在一個(gè)遺傳性皮膚淀粉樣變家族中發(fā)現(xiàn)了IL-31 受體a 基因位點(diǎn)突變［11］。這兩種受體都是IL-6 細(xì)胞因子受體家族的成員,它們通過(guò)Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子(JAK/STAT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/AKT)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮作用；并通過(guò)多種細(xì)胞因子,如IL-6、IL-1 等在角質(zhì)形成細(xì)胞的分化、增殖、炎癥和凋亡中發(fā)揮重要作用,這些凋亡可能是皮膚淀粉樣變發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素。有研究發(fā)現(xiàn),在淀粉樣蛋白沉積的發(fā)展過(guò)程中,表皮基底細(xì)胞出現(xiàn)絲狀解體和凋亡,真皮乳頭層中的膠體轉(zhuǎn)化為淀粉樣物質(zhì)；而凋亡小體的存在和基底細(xì)胞的空泡變性表明,真皮巨噬細(xì)胞引起角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡退化產(chǎn)生的角蛋白肽可能導(dǎo)致皮膚淀粉樣蛋白的沉積［5］。在目前的研究中,色素細(xì)胞也在皮膚淀粉樣蛋白沉積中被觀察到,考慮可能繼發(fā)于基底細(xì)胞空泡變性引起的色素失禁。

現(xiàn)臨床上治療手段眾多,仍沒(méi)有有效的方法來(lái)逆轉(zhuǎn)蛋白質(zhì)的聚集和沉積,以改變病變的外觀為主,療效參差不齊［12］,主要分為藥物治療和非藥物治療。藥物治療有系統(tǒng)應(yīng)用維甲酸類藥物及免疫抑制劑,外用維甲酸類藥膏、激素、維生素D3衍生物等；非藥物治療有二氧化碳激光、紫外線光療、神經(jīng)刺激法、外科手術(shù)、冷凍等。有學(xué)者外用各種激素藥膏、維甲酸類藥膏配合窄普紫外線照射等治療,但藥物的滲透性差,且患者需頻繁就醫(yī)、依從性差,長(zhǎng)期紫外線照射易造成色素沉著［13］。而冷凍、射頻、電灼及手術(shù)切除等有創(chuàng)治療手段,損傷大,易出血、感染,甚至留下瘢痕等不良反應(yīng)。國(guó)內(nèi)外目前流行的CO2點(diǎn)陣激光配合激素治療,雖創(chuàng)傷小,但治療周期長(zhǎng),成本高,不利于推廣［14-16］。

他扎羅汀倍他米松乳膏作為新型組合藥物,是他扎羅汀與二丙酸倍他米松按固定的比例組合而成［17］。他扎羅汀是第三代維生素A 衍生物,可以選擇性地作用于維甲酸受體的β 和γ 亞基,從而達(dá)到抗增殖、抑制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和調(diào)節(jié)分化作用,使角質(zhì)層變薄,皮損的分化及增生恢復(fù)正常［18-20］。二丙酸倍他米松是丙酸分子與倍他米松酯化后生成,強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素增加丙酸基團(tuán),提高藥物滲透性,更有效抑制皮損的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)［21］。該復(fù)方制劑不僅能夠減輕他扎羅汀對(duì)皮膚的刺激反應(yīng)和降低長(zhǎng)期使用外用強(qiáng)效激素的風(fēng)險(xiǎn),且協(xié)同作用可提高療效［22］。

本研究中,治療6、12 周后,治療組患者的治療總有效率分別為14.29%、85.71%,均明顯高于對(duì)照組的0、42.86%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療6 周后,對(duì)照組中2 例患者出現(xiàn)色素沉著,治療組未發(fā)現(xiàn)色素沉著；治療12周后,對(duì)照組中5例患者出現(xiàn)色素沉著,治療組中1 例患者出現(xiàn)色素沉著；治療前后兩組患者均未出現(xiàn)皮膚萎縮。治療前,患肢有大片的暗褐色斑,其上布滿大小不一的結(jié)節(jié)；治療12 周后,患肢的結(jié)節(jié)及暗褐色斑基本消退,無(wú)色素沉著。由此可見(jiàn),他扎羅汀倍他米松乳膏在原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣變的治療中,無(wú)論是短期效果及長(zhǎng)期效果均高于鹵米松乳膏,且不良反應(yīng)低。

綜上所述,外用他扎羅汀倍他米松乳膏可以顯著改善原發(fā)性苔蘚樣皮膚淀粉樣變患者的癥狀和體征,且耐受性好,患者依從性高。