人工智能在眼科藥物研發(fā)的契機與挑戰(zhàn)

陳健祺 綜述 劉冬，林浩添 審校

(1.中山大學中山醫(yī)學院，廣州 510080；2.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣東省眼科視覺科學重點實驗室，廣州 510060)

近年來，隨著人口老齡化以及用眼方式的改變，干眼、青光眼、黃斑變性以及糖尿病性視網(wǎng)膜病變等眼部疾病的發(fā)病率持續(xù)升高[1]，導致眼科藥物的市場需求持續(xù)增長。據(jù)統(tǒng)計，全球眼科藥物市場的增長速度是整個制藥行業(yè)的2.5倍[2]。然而，目前新藥研發(fā)面臨著“周期長、成本高、成功率低”的三重困境。IQVIA等機構發(fā)布的報告[3]指出：2018年一款新藥研發(fā)平均周期達12.5年，平均成本達26億美元，平均成功率僅為11.4%。鑒于眼的生理結(jié)構精密復雜，且存在淚液稀釋、血液流動、淋巴清除和血眼屏障等屏障系統(tǒng)，眼科藥物研發(fā)面臨著更大的挑戰(zhàn)。盡管近年來出現(xiàn)了以雷珠單抗為代表的新一代抗VEGF藥物作為亮點，但眼科藥物的開發(fā)仍長期缺乏創(chuàng)新[4]。以抗青光眼藥物為例，作為眼科制劑市場的主導力量，自1996年拉坦前列素推出之后，再無新的抗青光眼藥物上市[2]。由此可見，亟需新的技術手段加速眼科新藥的研發(fā)進度。近年來，人工智能(artificial intelligence，AI)發(fā)展迅速，正引領醫(yī)學模式從精準醫(yī)學向智慧醫(yī)學轉(zhuǎn)變。在眼病診斷領域，一批基于AI的診療平臺如CCCruiser[5]、iGlaucoma[6]以及IDx-DR[7]相繼問世，表現(xiàn)出了較大的應用優(yōu)勢，而在眼科制藥領域，AI技術同樣為新藥研發(fā)的“降本增效”提供了巨大機遇，有望賦能眼藥靶點發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、藥物動力學模型創(chuàng)新與臨床試驗開展等(圖1)。本文將對AI在眼科藥物研發(fā)的契機與挑戰(zhàn)進行綜述。

圖1 人工智能在眼科藥物研發(fā)的契機Figure 1 Opportunities of artificial intelligence in ophthalmic drug discovery and development

1 AI 在藥物研發(fā)的初探

作為一門誕生較晚但發(fā)展迅速的學科，AI旨在構建一個模擬人類思考和解決真實世界問題的技術。在AI領域，機器學習(machine learning，ML)和深度學習(deep learning，DL)因在藥物研發(fā)領域應用潛力較大而備受關注。ML令計算機從前期數(shù)據(jù)自動獲取經(jīng)驗，指導其學習并完成結(jié)果輸出的任務，在新藥研發(fā)領域被廣泛用于分類和回歸預測，包括決策樹算法、隨機森林算法、支持向量機算法、k-最近鄰算法及樸素貝葉斯分類器算法等[3]。DL則克服了ML必須預先給定識別特征和基于模板匹配的局限性，模擬人腦神經(jīng)網(wǎng)絡，從大量未歸類未標記的原始數(shù)據(jù)中學習，自行提取有效信息。因此，DL為從海量數(shù)據(jù)體系提煉規(guī)律特征并輸出結(jié)果提供了可能。隨著計算機性能的提升和數(shù)據(jù)量的積累，DL在新藥研發(fā)中的應用越來越廣[8]。在DL算法中，循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(recurrent neural network，RNN)具有處理序列數(shù)據(jù)以及記憶的能力，可用于處理基因和蛋白序列數(shù)據(jù)[9]；自編碼器(auto encoder，AE)可通過對輸入數(shù)據(jù)的重構生成學習模型，可應用于藥物分子生成[10]；深度神經(jīng)網(wǎng)絡(deep neural network，DNN)、卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(convolutional neural network，CNN)等則常通過定量結(jié)構活性關系分析，預測藥物分子的物理化學性質(zhì)以及代謝過程。Wong等[11]研究指出：AI技術的應用可使新藥研發(fā)的成功率從12%提升到14%，同時每年在全球范圍內(nèi)節(jié)省研究費用約550億美元。2021年，Insilico Medicine首次利用AI新藥靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics和AI分子生成設計平臺Chemistry42，獲得了全球首例完全由AI驅(qū)動發(fā)現(xiàn)的治療特發(fā)性肺纖維化的新靶點，并生成了相關的臨床候選新藥。該新藥成功通過多次人類細胞和動物模型試驗驗證，而從靶點發(fā)現(xiàn)、分子生成到傳統(tǒng)實驗驗證，需時不到18個月，總成本僅數(shù)百萬美元[3]?？梢?，AI在藥物研發(fā)領域存在巨大優(yōu)勢，能夠顯著提高效率并降低成本。

2 AI 在眼科藥物研發(fā)的應用契機

2.1 AI 賦能眼病靶點發(fā)現(xiàn)

眼科藥物研發(fā)的早期階段尤其是圍繞靶點的發(fā)現(xiàn)，是影響研發(fā)成功率的關鍵階段，基于目標的篩選和表型篩選是兩種最常用的臨床前策略[2]。與表型篩選相比，基于目標的篩選指向性更強、效率更高，在20世紀90年代后應用越發(fā)普遍。然而，該篩選方法在藥物監(jiān)管批準中往往面臨更多的阻礙，通過率相對更低[12]，這歸因于該篩選方法需要對作用目標及機制有著更為詳細的了解。研發(fā)領域也逐漸認識到在新型的篩選模式下，深入了解疾病的病理生理學、臨床表現(xiàn)及病程對于靶點發(fā)現(xiàn)的重要性[13]。

以葡萄膜炎為例，其作為一種以眼內(nèi)炎癥為特征的異質(zhì)性疾病，在最初的治療模式中專家偏向于使用多種免疫抑制類藥物，而后期的動物模型和體外研究[14-15]則進一步揭示了葡萄膜炎基于的一系列免疫途徑，包括IL-1β、IL-6和IL-17的分泌，提示相關分子通路有望成為靶點?；趯Π悬c的深入認知，一批針對性的單抗被納入了研究范疇，如IL-17A單抗蘇金單抗、IL-6單抗托珠單抗等[16-20]，并在實驗室研究中體現(xiàn)出了一定的效果。在AI的輔助下，上述深入了解眼病并發(fā)掘分析靶點的效率將有望得到提高。一方面，研究人員可以通過自然語言處理技術檢索文獻、專利和臨床試驗報道的非結(jié)構化數(shù)據(jù)庫，以發(fā)掘潛在的疾病機制，從而發(fā)現(xiàn)新的靶點，如IBM Watson系統(tǒng)通過分析海量文獻尋找疾病關聯(lián)以推動新藥研發(fā)，Interrogative Biology平臺通過分析病人與正常人樣本以尋找新靶點。另一方面，在ML技術的幫助下，大型生物數(shù)據(jù)庫中有用特征、模式和結(jié)構的提取也更加便捷，可更高效地進行疾病網(wǎng)絡分析、藥物相互作用分析以及藥物-靶點作用分析，相關的數(shù)據(jù)庫包括了DisGeNET(確定基因-疾病關聯(lián))、STRTCH(確定藥物-靶標關聯(lián))及STRING(確定分子途徑)等[21]。鑒于AlphaFold2算法已完成了對人類蛋白質(zhì)組中絕大多數(shù)蛋白質(zhì)結(jié)構預測，未來將有更多的靶點蛋白豐富AI的數(shù)據(jù)集，配合上相關算法的優(yōu)化迭代，ML從數(shù)據(jù)庫中提取有效信息的成功率有望進一步提高。

2.2 AI 賦能眼科小分子化合物篩選

在確定和驗證了眼病靶點之后，研發(fā)工作的下一步是篩選合適的藥物分子以實現(xiàn)與靶點的結(jié)合并發(fā)揮作用。傳統(tǒng)的小分子藥物多來源于化合物高通量篩選，但化合物庫的規(guī)模與結(jié)構多樣性不足，常常導致化合物庫與目標蛋白不匹配，最終導致篩選總體成功率偏低。

近半個世紀以來，為了提高篩選的成功率，計算機輔助藥物設計(computer-aided drug discovery，CADD)被廣泛使用，這種被認為更有效、目的導向的篩選方法在靶點明確時從化合物庫中篩選契合片段，在靶點結(jié)構不明確時采用虛擬篩選方法(virtual screening，VS)，即對與參考配體具有相似結(jié)構的化合物進行篩選。然而，CADD仍是衍生自既有知識經(jīng)驗的積累，其可拓展性仍然相對局限。相比之下，ML輔助下的VS，則可以有效擺脫數(shù)據(jù)庫的局限性，實現(xiàn)從海量化合物中篩選高潛力候選藥物。將ML用于輔助VS，首先需要構建一個由已知活性和非活性化合物組成的過濾集，并將其用于訓練基于監(jiān)督學習技術的模型，若該模型在驗證中精確度足夠滿意，則可應用于新數(shù)據(jù)集的篩選。ML的輔助使化合物檢索更快、覆蓋范圍更廣，可高效富集潛在有效分子。目前已有多種評分算法開發(fā)成功，在基于靶點的VS中，可應用的有基于神經(jīng)網(wǎng)絡的NNScore[22]，以及基于支持向量回歸法的SVR-Score[23]和ID-Score[24]；在基于配體的VS中，則有Hybridge Sim-VS[25]、SwissSimility[26]及BRUSELAS[27]等。利用ML技術，可有效減少新藥研發(fā)過程中的時間和成本[28]。

2.3 AI 助力眼部藥物動力學模型創(chuàng)新

鑒于使用人眼進行侵入性的研究受到倫理學限制，眼科藥物的臨床前藥動學研究多基于動物模型，如嚙齒類動物、家兔、非人靈長類等。然而，動物模型存在著多方面的局限性。首先，在眼部結(jié)構的體積上，人與動物之間即存在顯著差異。人玻璃體的體積為4 mL，而大鼠、家兔及猴玻璃體體積分別為50 μL、1.5 mL和1.9 mL，其擴散路徑長度的差異會影響藥物分布，同時體積的差異也將影響到藥物清除半衰期[29]。其次，在進行結(jié)果測量時，復雜而獨特的眼部解剖結(jié)構使得研究人員難以從動物模型中直接獲得準確的藥動學信息，如眼內(nèi)藥物分布以及清除情況等，而侵入性的取材方式，也存在化合物重分布的風險。上述弊端將導致臨床前藥動學試驗的結(jié)果在外推于人類時存在局限性。

因此，許多專家認為，通過開發(fā)更準確的臨床前模型，有助于研究者開展更可靠的藥物研究[30-31]，而計算機建模模擬應用于生物制藥評估正得到越來越多產(chǎn)業(yè)領域及監(jiān)管機構的認可，目前主要用于口服藥物的開發(fā)[32-34]，眼科制藥領域的應用也正逐步開展。生物制藥建模程序如GastroPlus?和Simcyp等可從經(jīng)驗訓練數(shù)據(jù)集中導出內(nèi)置模塊方程，以實現(xiàn)在實驗數(shù)據(jù)有限的情況下，利用其中物理化學特征完成基于眼部結(jié)構的預測建模?；贕astroPlus?的軟件模塊OCAT?即為目前最先進的眼部建模程序，該程序內(nèi)置提供了家兔、猴以及人類的眼部生理功能數(shù)據(jù)，涉及的眼室包括瞼結(jié)膜、球結(jié)膜、角膜前、角膜上皮、角膜基質(zhì)、房水、虹膜睫狀體、前后鞏膜、前后玻璃體液、視網(wǎng)膜、脈絡膜及視網(wǎng)膜色素上皮，不同眼室間藥物的吸收轉(zhuǎn)運由被動擴散、載體介導和對流流動來描述，而鼻淚管引流、血管化組織吸收、黑色素結(jié)合等也被考慮其中[35]。其他程序如MATLAB?則可以進行終端的靈活定制，以擴展出匹配藥物輸送系統(tǒng)的生物制藥模型，如基于MATLAB?的OCUSIM。OCUSIM利用用戶輸入的藥物物理化學參數(shù)，結(jié)合默認的或個性化定制的眼部組織參數(shù)，可評估模型眼的藥物動力學參數(shù)。在試驗中，OCUSIM模擬了患者采用滴眼或眼內(nèi)注射包括曲安奈德在內(nèi)的幾種化合物，成功預測了眼組織(房水、虹膜睫狀體、玻璃體)及血清中的藥物的濃度及隨時間變化的關系[36]，并通過擴散、對流及有限元模型對房水及玻璃體中的物質(zhì)傳遞進行了數(shù)學描述[37]。隨著研究的開展，更多的軟件模塊被用于建模，眼科模型日趨豐富，如Deng等[38]利用Stella 10.0.3軟件構建了一個藥動學模型，模擬了藥物制劑和理化性質(zhì)對匹羅卡品溶液和氟甲松龍懸浮液藥動學的影響，模型根據(jù)藥物流動路徑分為藥物固體、藥物溶劑、角膜上皮藥物、房水藥物4個部分，在動物活體驗證中預測值與真實值吻合度較高，對多種制劑的預測具有較高的準確性。在眼病模型創(chuàng)新方面，AI可以提供一些先進且快捷的解決方案，在短期內(nèi)可能還不能替代動物模型在藥效學研究的作用，但有望成為藥動學研究的重要參考，以期以較低的成本為后續(xù)實驗提供信息與思路，成為臨床前試驗的“智慧助手”。

2.4 AI 助力眼藥臨床試驗

臨床試驗是新藥研究中周期最長，成本最高的環(huán)節(jié)，且成功率通常不高，進入臨床試驗的每十種藥物通常只有一種能進入市場。近年來，通過對臨床試驗的反思，研究人員發(fā)現(xiàn)在許多疾病中相同的表型基于不同的發(fā)病機制，可能需要對應不同的治療策略。因此，傳統(tǒng)的基于表型分組的臨床試驗模式，可能由于信噪比的降低而常常表現(xiàn)為治療的失敗。在眼科領域，以葡萄膜炎為例，相同的表型可能由不同的免疫紊亂產(chǎn)生，同種治療方式在不同患者中可存在較大的差異反應[39]。

為了提高臨床試驗的成功率，藥物開發(fā)行業(yè)已經(jīng)開始將臨床試驗在分組時從按表型分類轉(zhuǎn)向按機制分類，即根據(jù)患者特定的疾病與病理生理學機制，針對性地分組進行治療[40]，同時在該過程中不斷完善生物標志物的開發(fā)，并進一步用于分組。該方法在腫瘤學中應用目前較為廣泛，顯示出了顯著的成本節(jié)約與成功率提高[41]，也更符合當代精準醫(yī)學的理念，可能成為包括眼科學領域在內(nèi)眾多領域臨床試驗的新方向。在新型的臨床試驗思路中，AI可在試驗前利用自然語言處理技術、ML技術，對受試者信息進行精準的識別匹配，通過擴大受試者范圍、醫(yī)學資料數(shù)字化、理解醫(yī)學資料內(nèi)容、關聯(lián)數(shù)據(jù)集與模式識別等途徑進行高效的自動化入組與排除處理，如IBM Watson基于自然語言處理技術開發(fā)了一個臨床試驗匹配系統(tǒng)，該系統(tǒng)使用患者既往醫(yī)療記錄和臨床數(shù)據(jù)創(chuàng)建詳細的檔案，通過掃描臨床試驗數(shù)據(jù)庫，為臨床試驗尋找合適的患者[3]，有望提高基于機制分型的臨床試驗的效率。在臨床試驗過程中，AI可通過讀取處理患者的臨床數(shù)據(jù)，有效優(yōu)化臨床試驗的設計，減少不必要的臨床操作負擔，如trials.ai公司利用算法挖掘大量實驗相關文件，對臨床試驗本體進行針對性的調(diào)優(yōu)，可有效提高精確度與效率。在臨床試驗中后期，AI還可利用云計算的強大算力優(yōu)化數(shù)據(jù)處理的流程，通過各種臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)與數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，快速處理臨床數(shù)據(jù)，以實現(xiàn)臨床試驗的及時優(yōu)化。

3 AI 在眼科藥物研發(fā)的應用挑戰(zhàn)

3.1 高質(zhì)量數(shù)據(jù)集可及性低

與眼病的影像學診斷不同，新藥研發(fā)領域規(guī)則不明確、數(shù)據(jù)不明晰甚至含有錯誤信息。鑒于AI對于高質(zhì)量標識數(shù)據(jù)集高度依賴，新藥研發(fā)在數(shù)據(jù)集上的高度不確定性將為深度學習參與研發(fā)早期的靶點發(fā)現(xiàn)與化合物篩選帶來巨大挑戰(zhàn)。

在數(shù)據(jù)采集方面，A I 參與藥物研發(fā)需要健康醫(yī)療、生物信息和藥物化學等領域優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)支持，但目前研發(fā)領域的AI從設計到應用多僅基于化學數(shù)據(jù)，如物理化學性質(zhì)、靶點親和力等，這得益于相關數(shù)據(jù)如抑制常數(shù)Ki、解離常數(shù)Kd、半抑制濃度IC50等質(zhì)量較高、歷史積累較豐富。然而，在藥物的實際作用中還涉及到一系列在現(xiàn)有AI模型中忽略的部分，如前體化合物、代謝產(chǎn)物等，同時還需兼顧一系列難以定量計算的生物學數(shù)據(jù)如受體蛋白構象變化、平衡及偏置信號等。因此，目前研發(fā)領域亟需完善醫(yī)藥研發(fā)數(shù)據(jù)庫，為拓展AI在新藥研發(fā)領域的應用構建高質(zhì)量數(shù)據(jù)支撐體系。在數(shù)據(jù)質(zhì)量方面，海量文獻數(shù)據(jù)質(zhì)量參差不齊，這將導致AI產(chǎn)出結(jié)果的信噪比偏低，截至2017年，在FDA批準的1 578個藥物中，靶點數(shù)目為667個[42]，而許多由AI標注的潛在靶點數(shù)目均遠多于此數(shù)值，如Ensembl標注的潛在成藥靶點就超過了4 000個。在如此龐大的潛在靶點庫中，鑒于數(shù)據(jù)的信噪比較低，可能導致多數(shù)藥企并無充足的信心投入大量資源加以一一驗證，產(chǎn)出結(jié)果數(shù)據(jù)的利用率也難免偏低。在數(shù)據(jù)應用方面，醫(yī)藥大數(shù)據(jù)存儲分散、格式不一，且多涉及到商業(yè)機密，導致高質(zhì)量數(shù)據(jù)共享與應用困難重重。針對該現(xiàn)狀，需要在完善數(shù)據(jù)資產(chǎn)安全和知識產(chǎn)權法規(guī)的同時建立既能提供數(shù)據(jù)數(shù)量又能保障數(shù)據(jù)質(zhì)量的數(shù)據(jù)共享平臺，如皮斯托亞聯(lián)盟(Pistoia Alliance)主動發(fā)起了一場運動，鼓勵數(shù)據(jù)共享，并嘗試在未來建立統(tǒng)一的數(shù)據(jù)格式。

3.2 眼科給藥途徑存在獨特性

眼科藥物相對于其他藥物而言，在給藥途徑上存在相對的獨特性。目前，眼科給藥一般分為三大類，包括以眼前段為主要靶點的局部藥物、以眼后段為主要靶點的眼內(nèi)/玻璃體內(nèi)藥物、可用于治療前后段疾病的全身藥物[2]。其中，滴眼制劑因其安全、簡便而為廣大患者所接受，被認為是治療眼科疾病的首選方法，這一簡單的藥物遞送方式持續(xù)使用了幾個世紀，至今仍占據(jù)市場主導地位[2]，大多數(shù)眼表及前房疾病均可使用滴眼制劑治療。然而，傳統(tǒng)的滴眼制劑只有5%能穿透角膜，加之淚液的沖洗使其不能提供足夠濃度的藥物于晶狀體及眼后段，導致在治療相關眼病時生物利用度較低[43]。面對眼球獨特的解剖學特點，研發(fā)新的藥物遞送系統(tǒng)一直是眼藥研發(fā)的重點之一，包括開發(fā)親脂藥物如噻嗎洛爾[44]、開發(fā)眼穿透屏障肽如Penetratin[45]、開發(fā)眼植入緩釋制劑[46]及眼離子導入技術[47]等。在參與眼藥研發(fā)的過程中，AI需綜合考慮相關的解決方案以跨越眼藥領域這一“從分子到藥物”的鴻溝。

3.3 高端復合型人才缺口較大

AI參與眼科藥物研發(fā)，涉及到智能科學與技術、眼科學、藥物化學等多領域的知識，需要一批既熟練掌握AI技術、又精通新藥研發(fā)并對眼科學有系統(tǒng)學習的復合型人才。鑒于早期的人才培養(yǎng)多遵循專業(yè)化而非復合化，復合型人才目前缺口較大，需要建立“AI+眼藥研發(fā)”模式的復合型人才跨學科培養(yǎng)輸出機制，以培養(yǎng)一批高學識、高能力的復合型科研人員、技術工作者和應用開拓者，形成滿足行業(yè)發(fā)展需求的人才網(wǎng)絡。2018年，國家教育部發(fā)布了《高等學校人工智能創(chuàng)新行動計劃》，明確將大力支持高等學校全面形成“人工智能+X”復合專業(yè)培養(yǎng)新模式，建立我國AI人才高地[48]。在該模式下，以高校為主體的跨學科探索性研究將率先開展，并逐步探索建立以高校面向國家重大戰(zhàn)略部署所承擔的國家重大科技任務、國家級創(chuàng)新平臺、省部級創(chuàng)新平臺等為支撐，強化高層次人才培養(yǎng)的模式，逐步形成“AI+眼藥研發(fā)”的人才培養(yǎng)方案，以期實現(xiàn)復合型人才需求的補足。

4 結(jié)語

在新藥研發(fā)面臨“周期長、成本高、成功率低”三重困境的當下，AI技術的出現(xiàn)為藥物研發(fā)提供了一種新的強力支撐。除上述四種常見的應用途徑外，AI還有望應用于藥物肽合成和小分子設計、最佳給藥劑量的確定、藥物釋放監(jiān)測、藥物相互作用預測、毒性預測等。將AI應用于眼科藥物研發(fā)，一方面有望滿足眼科藥物市場對常見眼病(如青光眼)治療藥物的創(chuàng)新需求，另一方面有望為罕見眼病提供成本較低的解決方案，驅(qū)動“孤兒藥”的探索發(fā)展，加快新藥研發(fā)進度，使更多的新藥早日進入臨床。盡管AI和生命科學融合的道路上仍有許多工作要做，但毫無疑問的是，在不久的將來，AI將為眼科藥物研發(fā)帶來革命性的新突破。

開放獲取聲明

本文適用于知識共享許可協(xié)議(Creative Commons)，允許第三方用戶按照署名(BY)-非商業(yè)性使用(NC)-禁止演繹(ND)(CC BY-NC-ND)的方式共享，即允許第三方對本刊發(fā)表的文章進行復制、發(fā)行、展覽、表演、放映、廣播或通過信息網(wǎng)絡向公眾傳播，但在這些過程中必須保留作者署名、僅限于非商業(yè)性目的、不得進行演繹創(chuàng)作。詳情請訪問：https://creativecommons.org/licenses/by-ncnd/4.0/。