藥品連續(xù)固體制劑生產(chǎn)過程控制設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)分析系統(tǒng)框架

呂 婷

(華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，北京 100124)

在過去的10年中，通過廣泛的研究，連續(xù)2次制造工藝在制藥工業(yè)中的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)得到了體現(xiàn)，但主要是在概念或理論層面。為了從概念性的連續(xù)設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)變?yōu)閷?shí)際運(yùn)行的試驗(yàn)工廠或制造過程，如輝瑞公司開發(fā)的便攜式、連續(xù)式、微型和模塊化技術(shù)(PCMM)，鑒于監(jiān)管機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的努力現(xiàn)集中在設(shè)計(jì)和實(shí)施問題上，具體介紹了實(shí)時(shí)釋放控制結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)及其在連續(xù)固體制劑制造中的實(shí)現(xiàn)。因此，本研究提出了一個(gè)系統(tǒng)化的控制設(shè)計(jì)與風(fēng)險(xiǎn)分析架構(gòu)，以期達(dá)到有效且強(qiáng)健的主動(dòng)過程控制。該框架由以下幾個(gè)部分組成：狀態(tài)空間模型的系統(tǒng)辨識(shí)；控制設(shè)計(jì)和分析指標(biāo)；3層遞階控制結(jié)構(gòu)；風(fēng)險(xiǎn)地圖、評(píng)估和規(guī)劃(風(fēng)險(xiǎn)地圖)戰(zhàn)略；控制性能指標(biāo)。具體來說，遞階控制結(jié)構(gòu)更側(cè)重于實(shí)現(xiàn)，根據(jù)控制目標(biāo)的規(guī)模、所需的過程理解以及處理過程干擾和風(fēng)險(xiǎn)的潛在能力對(duì)各層進(jìn)行分類。此外，不依賴于傳遞函數(shù)或卷積模型，提倡狀態(tài)空間模型。狀態(tài)空間模型由于其固有的靈活性，在表示多元非線性過程和建模不可測量的干擾和過程時(shí)滯方面具有優(yōu)勢(shì)。除了常用的時(shí)間絕對(duì)誤差積分(ITAE)進(jìn)行控制整定或性能評(píng)價(jià)外，還提出了3個(gè)新的性能指標(biāo)，將控制性能與一致的產(chǎn)品質(zhì)量直接聯(lián)系起來。

1 過程控制設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)分析的系統(tǒng)框架

通過廣泛的最終產(chǎn)品測試進(jìn)行質(zhì)量控制(目前在傳統(tǒng)的藥品批量生產(chǎn)中實(shí)施)與此相反，在連續(xù)的生產(chǎn)過程中，應(yīng)在其指定的設(shè)定點(diǎn)實(shí)時(shí)監(jiān)測和控制產(chǎn)品和通向產(chǎn)品的中間流的質(zhì)量?？刂平Y(jié)構(gòu)應(yīng)能很好地響應(yīng)由于過程變量、設(shè)備條件、進(jìn)料原材料或環(huán)境因素的干擾和風(fēng)險(xiǎn)引起的潛在變化，以確保在產(chǎn)品退出過程序列時(shí)滿足產(chǎn)品質(zhì)量規(guī)范，這就是實(shí)時(shí)發(fā)布的含義。由各種過程系統(tǒng)工程工具組成的系統(tǒng)框架，用于開發(fā)和評(píng)估可行的控制策略，具體如圖1所示。

圖1 過程控制設(shè)計(jì)和風(fēng)險(xiǎn)分析的系統(tǒng)框架Fig.1 System framework for process control design and risk analysis

擬議的控制框架還必須與其他輔助知識(shí)和工具相結(jié)合，以促進(jìn)控制戰(zhàn)略實(shí)施的軟硬件一體化。例如，在基于從材料庫(D1)中獲得的知識(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)品設(shè)計(jì)(D2)之后，將生成固體劑量的適當(dāng)配方，需要特定的連續(xù)制造技術(shù)，即在工藝設(shè)計(jì)(D3)中直接壓實(shí)、干造粒或濕造粒。然后，將使用制藥設(shè)備供應(yīng)商提供的模塊化單元操作(進(jìn)料、混合、壓片等)配置試驗(yàn)工廠或制造工藝(P2)，并在P1開發(fā)步驟中集成控制平臺(tái)和PAT傳感器。由模型庫(S1)和流程圖模擬(S2)軟件組成的過程建模工具，通過加速工藝設(shè)計(jì)優(yōu)化和實(shí)現(xiàn)期望的控制目標(biāo)，在有效的全廠控制策略開發(fā)中發(fā)揮重要作用。例如，基于流程圖模擬(S2)的全局敏感性分析和系統(tǒng)識(shí)別(C1)可通過基本原理控制設(shè)計(jì)指標(biāo)(如相對(duì)增益陣列(RGA))幫助識(shí)別和解決過程控制設(shè)計(jì)中的潛在挑戰(zhàn)或風(fēng)險(xiǎn)，即分散、配對(duì)、穩(wěn)定性、恢復(fù)力等，在控制設(shè)計(jì)與分析(C2)中。一個(gè)分層的3層過程控制設(shè)計(jì)(C3)和風(fēng)險(xiǎn)分析(C4)將遵循嚴(yán)格的性能評(píng)估(C5)。步驟C3到C5之間的迭代將繼續(xù)進(jìn)行，直到實(shí)現(xiàn)滿足實(shí)時(shí)發(fā)布要求并遵守監(jiān)管指南的控制器設(shè)計(jì)。所得到的控制設(shè)計(jì)將在制造過程(P2)上實(shí)施，并在步驟P3中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。制造工藝(P2)的持續(xù)改進(jìn)將通過提高模型預(yù)測精度或加強(qiáng)產(chǎn)品和工藝設(shè)計(jì)(D1和D2)來實(shí)現(xiàn)。

2 控制性能指標(biāo)

除了常用的性能指標(biāo)，如用于控制整定和評(píng)估的時(shí)間絕對(duì)誤差積分(ITAE)，圖1中建立了C5性能評(píng)估的3個(gè)附加性能指標(biāo)，以明確地將控制性能與規(guī)范產(chǎn)品的一致性生產(chǎn)聯(lián)系起來。如圖2所示，第1個(gè)是時(shí)間到產(chǎn)品(T2P)，T2P描述干擾從其源傳播到產(chǎn)品所需的時(shí)間量，并且它在一個(gè)或多個(gè)CQA中被檢測為偏差。在連續(xù)生產(chǎn)線中，如果在CPP上游檢測到不可接受的干擾，則T2P對(duì)于確定何時(shí)開始/準(zhǔn)備轉(zhuǎn)移不合格產(chǎn)品具有實(shí)際重要性。第2個(gè)指標(biāo)，拒絕持續(xù)時(shí)間(D2R)，是有或沒有控制系統(tǒng)的過程消除過程干擾或達(dá)到CQA新設(shè)定點(diǎn)所需的時(shí)間長度。較小的D2R是理想的，這樣當(dāng)系統(tǒng)中發(fā)生過程干擾時(shí)，將產(chǎn)生較少數(shù)量的不合格產(chǎn)品。第3個(gè)指標(biāo)，量積比(M2P)，描述了在操作過程時(shí)CQAs與目標(biāo)設(shè)定點(diǎn)的最大偏差。重要的是要限制控制動(dòng)作，以避免大的M2P，從而使CQA保持在設(shè)計(jì)空間內(nèi)。圖2顯示了這些性能指標(biāo)的定義，以及實(shí)施主動(dòng)過程控制的潛在優(yōu)勢(shì)，與開環(huán)操作(即手動(dòng)或無需調(diào)整以維持CQAs)相比，這些標(biāo)準(zhǔn)定義了更好的性能。

圖2 控制性能的定性指標(biāo)：設(shè)定點(diǎn)變化(頂部)和干擾抑制(底部)Fig.2 Qualitative indicators of control performance:set point change (top) and interference suppression (bottom)

對(duì)于如圖1所示的制造過程(P2)中的控制設(shè)計(jì)(C2)的性能驗(yàn)證(P3)，對(duì)于穩(wěn)定的過程，應(yīng)達(dá)到與CQAs的既定驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)的統(tǒng)計(jì)控制狀態(tài)，由于共同原因而產(chǎn)生的內(nèi)在變異性可以用過程能力(Cp和Cpk)指數(shù)來衡量。過程能力指數(shù)是一種廣泛使用的統(tǒng)計(jì)方法，用于衡量一個(gè)過程在規(guī)范極限內(nèi)產(chǎn)生產(chǎn)出的能力，表明一個(gè)過程相對(duì)于其規(guī)范極限所經(jīng)歷的自然變化有多大。它可以用來作為一個(gè)指標(biāo)，以及如何控制過程。此外，還可以使用統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析工具確定因果關(guān)系，從工藝操作條件和原材料質(zhì)量中找出內(nèi)在可變性的根本原因，以不斷改進(jìn)和優(yōu)化當(dāng)前工藝。

3 連續(xù)固體制劑生產(chǎn)中的加料配料系統(tǒng)

連續(xù)混合是固體制劑連續(xù)生產(chǎn)的第一步，原料藥與輔料連續(xù)混合，以滿足所需的粉末混合成分。由于通常沒有進(jìn)一步的下游步驟可以糾正混合成分，原料藥含量及其在粉末中的均勻性是這一子系統(tǒng)中必須嚴(yán)格控制的2個(gè)重要CQA。另一個(gè)需要嚴(yán)格控制的重要工藝參數(shù)是混合機(jī)出口粉末的總流量。這一重要的CPP影響固體加工線的生產(chǎn)率，當(dāng)考慮到下游設(shè)備的有限滯留量時(shí)，這一點(diǎn)極為重要。目前國內(nèi)外對(duì)配料系統(tǒng)的系統(tǒng)控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)和分析的研究較少；下面將簡要闡述該中試設(shè)備的進(jìn)料混合系統(tǒng)，系統(tǒng)結(jié)構(gòu)如圖3所示。

圖3 連續(xù)制造過程：給料器(a)和攪拌機(jī)(b)Fig.3 Continuous manufacturing process:a feeder and b mixer

連續(xù)制造過程的輸入包括2個(gè)Schenck AccuRate PureFeed?AP-300失重給料機(jī)，它們能夠通過測量和使用組合料斗和給料機(jī)裝置中剩余粉末質(zhì)量的變化來達(dá)到和保持規(guī)定的進(jìn)料速率。這是通過嵌入0層控制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的。喂料器將原料藥對(duì)乙酰氨基酚(APAP)和賦形劑Avicel微晶纖維素PH-200(MCC 200)連續(xù)喂料到Gericke GCM-500連續(xù)混合器中，其中2種組分混合。操作條件(NOC)包括API流量為1.0 kg/h，賦形劑流量為9.0 kg/h，攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速為200 r/min。使用近紅外光譜儀(Control Development，Inc.)在攪拌機(jī)出口處原位測量API質(zhì)量分?jǐn)?shù)。使用API質(zhì)量分?jǐn)?shù)測量值在一個(gè)時(shí)間窗口內(nèi)的平均值和方差，以相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的形式對(duì)含量均勻性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)估計(jì)。使用基于X射線的質(zhì)量流量計(jì)(SETXvue XP-300，Enurga公司)。這些設(shè)備使用Delta V進(jìn)行集成，這些單元操作的過程變量被傳輸?shù)皆佻F(xiàn)Delta V系統(tǒng)，NIR的信號(hào)處理延遲為2 s，X射線的信號(hào)處理延遲為1 s。通過LinkMaster和KepServer軟件包建立了OPC DA協(xié)議，將實(shí)時(shí)過程數(shù)據(jù)從Emerson DeltaV OPC服務(wù)器傳輸?shù)組ATLAB。

4 分層3層控制設(shè)計(jì)

圖4說明了建議的3層結(jié)構(gòu)在典型的連續(xù)直接壓實(shí)過程中的應(yīng)用，作為本工作的一個(gè)例子。一般來說，控制方法根據(jù)實(shí)現(xiàn)方法、復(fù)雜性和處理過程干擾和風(fēng)險(xiǎn)的潛在能力分為3個(gè)層次。0層控制技術(shù)包括單/多回路SISO控制，通常通過設(shè)備本身的可編程邏輯控制(PLC)面板實(shí)現(xiàn)。簡單反饋比例、積分和微分(PID)控制、前饋比率控制或先進(jìn)的專有MPC控制算法(在高度非線性過程動(dòng)力學(xué)情況下)可在設(shè)備的PLC上實(shí)現(xiàn)。該控制層通常由設(shè)備供應(yīng)商設(shè)計(jì)和提供，以控制單個(gè)/多個(gè)關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而保持該設(shè)備的標(biāo)稱運(yùn)行條件。例如，失重給料機(jī)通常配備有內(nèi)置控制回路，通過調(diào)整螺桿轉(zhuǎn)速，將原料藥、賦形劑或潤滑劑等成分的流速保持在所需的設(shè)定值。

圖4 第0層(頂部)、第1層(中間)和第2層(底部)用于進(jìn)料混合系統(tǒng)Fig.4 Layer 0 (top),layer 1 (middle) and layer 2 (bottom) are used for the feed mixing system

在大多數(shù)情況下，1層控制技術(shù)還涉及單回路或多回路SISO控制器；然而，這些回路依賴于PAT工具的使用來測量和直接控制CQA，并且可能涉及多個(gè)單元操作。這些控制回路通常通過監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集(SCADA)設(shè)備執(zhí)行，例如DCS系統(tǒng)的商業(yè)OPC服務(wù)器。OPC服務(wù)器從現(xiàn)場所有單元操作設(shè)備檢索數(shù)據(jù)或向其發(fā)送命令。例如，它可以在第0層PLC控制面板上調(diào)整CPP變量的設(shè)定點(diǎn)。因此，第1層控制通常使用級(jí)聯(lián)回路來監(jiān)督第0層控制，目的是實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的所需設(shè)置點(diǎn)，這些屬性由PAT傳感器現(xiàn)場測量。例如，在進(jìn)料混合系統(tǒng)的情況下，粉末配方中的原料藥成分是關(guān)鍵CQA之一，可以通過在第0層控制器上操縱這些CPP的一個(gè)設(shè)定點(diǎn)來直接控制，例如原料藥進(jìn)料流量、賦形劑進(jìn)料流量或攪拌機(jī)轉(zhuǎn)速。CQA可與對(duì)其具有最大影響的另一CPP上游配對(duì)；因此，第1層控制通常跨越單元操作，并使用有效的反饋/前饋控制算法設(shè)計(jì)，以減少干擾的影響，否則可能會(huì)傳播到下游。

5 結(jié)語

提出了一個(gè)基于風(fēng)險(xiǎn)的連續(xù)制造過程控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)的系統(tǒng)框架，以評(píng)價(jià)控制系統(tǒng)開發(fā)的每一步。采用SIMULINK動(dòng)態(tài)過程模型，將所提出的遞階3層控制設(shè)計(jì)方法應(yīng)用于配料系統(tǒng)。在風(fēng)險(xiǎn)圖設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，在評(píng)價(jià)3層控制設(shè)計(jì)時(shí)還考慮了控制性能可能惡化的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這些案例研究證明了在連續(xù)生產(chǎn)過程中，系統(tǒng)控制評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)于保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要性，并強(qiáng)調(diào)了基于PAT的反饋過程控制技術(shù)在藥品連續(xù)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

這項(xiàng)工作的擴(kuò)展將考慮PAT工具與現(xiàn)場0層控制的向下集成，以確保在每個(gè)單元操作中保持一致的質(zhì)量屬性，從而要求從上游單元到下游單元的最小程度的控制干預(yù)。這樣的設(shè)計(jì)也將減少第1層和第2層全廠控制設(shè)計(jì)的負(fù)荷，并有助于單元操作的模塊化。例如，如果NIR傳感器與攪拌機(jī)集成，則可以通過調(diào)整轉(zhuǎn)速將原料藥含量均勻性控制下載到L0控制面板。研究還表明，解耦PID控制回路可以有效地控制原料藥的混合均勻性。在我們正在進(jìn)行的研究中，將建議的框架應(yīng)用到完整的壓片線。