血栓彈力圖診斷膿毒癥合并彌散性血管內(nèi)凝血的meta分析

陳藝玲 游碧君 葉夢秋 李熠容 王金輝

廈門市兒童醫(yī)院輸血科，福建廈門 361006

嚴重感染的膿毒癥可出現(xiàn)凝血功能障礙，進一步發(fā)展成彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC），引 起 多 器 官功 能衰竭，最終導致患者死亡[1-2]。DIC是止、凝血功能障礙的復雜病理過程，其診斷需通過實驗室多個相關(guān)指標的綜合評分[3-4]。然而，常規(guī)凝血試驗無法反映患者體內(nèi)凝血狀態(tài)。血栓彈力圖儀（thromboelastography，TEG）和旋轉(zhuǎn)血栓彈力圖儀（rotational thromboelastometry，ROTEM）能夠監(jiān)測整個凝血過程[5-6]。TEG/ROTEM能夠提示患者凝血狀態(tài)[7-8]，有助于識別患者有無DIC。早期預測并識別DIC患者，有利于膿毒癥患者的管理和改善預后[9-10]。本研究通過meta分析評價TEG/ROTEM對膿毒癥合并DIC的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：①研究對象為成年膿毒癥合并DIC患者；②包括比較DIC與non-DIC患者TEG/ROTEM參數(shù)的研究；③隨機對照試驗（RCT）或觀察性研究。

排除標準：①重復發(fā)表的文獻；②無比較DIC與non-DIC患者TEG/ROTEM參數(shù)；③綜述、評論、摘要、病例報告；④研究對象為兒科患者；⑤使用影響凝血功能藥物（如抗血小板/抗凝劑）的研究數(shù)據(jù)。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）及萬方數(shù)據(jù)庫。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進行檢索，英文檢索詞包括：TEG、ROTEM、thrombelastography、disseminated intravascular coagulation、DIC、sepsis，中文檢索詞包括：血栓彈力圖、膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血。對于尚未發(fā)表的研究，檢索臨床試驗注冊數(shù)據(jù)庫。檢索時間為建庫至2021年12月。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評價

由2位研究者根據(jù)納入與排除標準進行文獻的檢索、篩選、確定納入，對有分歧的文獻通過討論或由第三方?jīng)Q定是否納入。對納入的研究，使用紐卡斯爾-渥太華文獻質(zhì)量評價量表（Newcastle-Ottawa quality assessment scale，NOS）進行文獻質(zhì)量評估，高質(zhì)量研究定義為得分≥6分。

1.4 數(shù)據(jù)提取

由2位研究者分別對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取。為保證提取數(shù)據(jù)的準確性，2名研究者對所提取的數(shù)據(jù)進行交叉核對。如遇到差異，2名研究者共同查閱全文，并通過討論解決差異。提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息、病例特征、檢測結(jié)果等。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.3統(tǒng)計學軟件進行meta分析。計數(shù)資料采用比值比（odds ratio，OR）作為效應量，計量資料采用均方差（mean difference，MD）作為效應量，以各效應量及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示結(jié)果。對納入研究進行臨床異質(zhì)性檢驗，若各研究之間異質(zhì)性較?。≒＞0.1，I2＜ 50%），則選擇固定效應模型進行meta分析；反之，各研究間存在較大異質(zhì)性（P＜ 0.1，I2＞ 50%），分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，對可能導致異質(zhì)性的因素進行亞組分析，若兩個研究組之間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本研究共檢索到2251篇相關(guān)研究，通過閱讀文章題目及摘要，排除綜述、評論、摘要、病例報告及與研究無關(guān)的文章后篩選出77篇文獻并獲取全文，通過閱讀全文后最終納入7篇文獻。通過NOS文獻質(zhì)量評價量表對7項研究進行質(zhì)量風險評估。評分結(jié)果顯示7項研究均≥6分。見表1、圖1。

表1 NOS文獻質(zhì)量評分結(jié)果

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入1214例膿毒癥患者，其中DIC組303例，non-DIC組911例。見表2。

表2 納入研究的基本特征

2.3 死亡率

4篇研究報道了死亡率[12-13、15-16]，各研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.3，I2=18%），結(jié)果顯示DIC組死亡率高于non-DIC組[OR=3.02，95%CI（2.12，4.30）,P＜ 0.00001]。見圖2。

圖2 DIC組與non-DIC組病死率比較

2.4 TEG/ROTEM參數(shù)比較

2.4.1 R/CT 3項研究報道了R值[12，14，17]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.4，I2=0），DIC組的R值顯著高于non-DIC組[MD=1.59，95%CI（0.79，2.39），P＜ 0.0001]；4項研究報道了CT（clotting time）值[11，13，15-16]，各 組 研 究 間 異 質(zhì) 性 程 度 較 低（P=0.62，I2=0），DIC組的CT值顯著高于non-DIC組[MD=10.29，95%CI（6.08，14.49），P＜ 0.00001]。見圖3。

圖3 DIC組與non-DIC組R/CT

2.4.2 K/CFT 3項研究報道了K值[12，14，17]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.97，I2=0%），DIC組的K值顯著高于non-DIC組[MD=2.14，95%CI（1.57，2.71），P＜0.00001]；3項 研 究 報 道 了CFT（clot formation time）值[13，15-16]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.31，I2=14%），DIC組的CFT值顯著高于non-DIC組[MD=52.72，95%CI（21.80，83.63），P=0.0008]。見圖4。

圖4 DIC組與non-DIC組K/CFT

2.4.3 MA/MCF 其中3項研究報道了MA（Maximum amplitude）值[12，14，17]，各 組 研 究 間 異 質(zhì) 性 程 度 較高（P=0.003，I2=83%），DIC組的MA值顯著低于non-DIC組[MD=-17.26，95%CI（-23.74，-10.79），P＜0.00001]；3項 研 究 報 道 了MCF（Maximum clot firmness）值[13，15-16]，各組研究間異質(zhì)性程度較低（P=0.17，I2=43%），DIC組的MCF值顯著低于non-DIC組[MD=-9.90，95%CI（-15.51，-4.29），P=0.0005]。見圖5。

圖5 DIC組與non-DIC組MA/MCF

3 討論

膿毒癥的凝血狀態(tài)是一個動態(tài)的過程。在常規(guī)的凝血檢測中，只能靜態(tài)評估離體血漿凝血級聯(lián)反應中的一個階段，無法反映機體凝血功能的實際情況，可能造成DIC的延遲診斷和干預不足。Ninan等[18-19]發(fā)現(xiàn)低凝血癥與嚴重膿毒癥患者出血和死亡風險增加之間存在關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，DIC組病死率高于non-DIC組。DIC的早期診斷和治療可改善預后[20]。監(jiān)測患者凝血狀態(tài)，及時發(fā)現(xiàn)凝血功能紊亂，有助于評估膿毒癥的嚴重程度、出血風險及預后。

TEG/ROTEM能夠動態(tài)監(jiān)測整個凝血過程，較全面地反映整體凝血功能狀態(tài)[5-6]。在本研究中，與non-DIC組比較，DIC組的R/CT和K/CFT延長和MA/MCF減少，提示DIC患者傾向于低凝狀態(tài)。TEG/ROTEM可能是診斷危重DIC患者的有用工具，結(jié)合使用TEG/ROTEM有助于更好地為評估血栓或出血等并發(fā)癥的風險提供支持。

由于TEG/ROTEM參數(shù)大多在參考范圍內(nèi)，因此需要進行進一步的研究，制訂具有參考意義的臨界值[21-22]，診斷危重患者的凝血狀態(tài)。Kim研究顯示，MA ＜ 60 mm是與DIC風險增加相關(guān)的獨立因素[12]。Koami表示，CT值＞ 46.0 s對DIC的診斷具有較高的敏感度和特異性，CT是膿毒癥合并DIC的預測因子[13]。Luo等[14]ROC分析顯示，K ＞ 2.1 min是診斷DIC有效指標。在創(chuàng)傷、肝移植及心臟手術(shù)等領(lǐng)域，TEG已經(jīng)被證明是指導血制品輸注的有效工具[23-25]。膿毒癥患者PT延長、血小板計數(shù)下降，實際上可能仍處于高凝狀態(tài)，輸注血制品不一定能使患者受益，TEG/ROTEM監(jiān)測凝血狀態(tài)可能有助于指導臨床判斷患者是否需要輸注血制品。本研究在檢索文獻時，嚴格依照預先制訂的納入與排除標準，對納入的每一篇文獻均進行文獻質(zhì)量評價。然而，本研究仍然存在一定的局限性：①納入文獻的膿毒癥患者嚴重程度不同；②納入文獻對納入DIC患者參考評分系統(tǒng)不同；③納入的文獻使用TEG/ROTEM設備、參數(shù)不同，對其結(jié)果進行合并分析時可能存在偏倚；④納入文獻的患者樣本采集、測量時間不一致；⑤納入文獻樣本數(shù)較少。

綜上所述，TEG/ROTE能夠分析膿毒癥患者的凝血狀態(tài)，檢測到低凝狀態(tài)有助于診斷DIC。TEG/ROTEM可能是診斷膿毒癥合并DIC的有效工具，能評估血栓、出血風險，并指導臨床治療。未來還需要更多前瞻性多中心研究來評價TEG/ROTEM診斷膿毒癥合并DIC的作用。